169768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-oxazolo(3,2-a)pirrolo(2,1-c)pirazin-származékok előállítására

169768 7 8 A benzil-védőcsoportok lehasítása céljából az a) lépésben kapott olajos maradékot 450 ml etilacetátban oldjuk és 10 g palládium/szén (10% palládium) katalizátor jelenlétében, atmoszféranyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 8—16 óra alatt kb. 2,2 liter hidrogén használódik fel. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A cím vegyületet színtelen gyanta alakjában kapjuk. A termék brucinsóját abszolút etilacetátból állítjuk elő. Op.= 110—112°, [a£°=+29,8° (c= 1, kloroform). c) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin-benzilészter 14 g b) lépésben kapott gyantát 300 ml etilacetátban, szobahőmérsékleten feloldunk, 13,5 g (0,1 mól) 1-hidroxi-benztriazolt (szárazon vagy megnedvesítve) adunk az oldathoz, és 10 percig keverjük. A csaknem tiszta oldathoz 10,3 g (50 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk, és még 10 percig keverjük. Végül 10,3 g (50 mmól) L-prolin-benzilésztert 50 ml etilacetátban 5 perc alatt a reakciókeverékhez csepegtetünk, és még 90 percig keverjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a diciklohéxilkarbodiimid utolsó nyomainak kristályosítással történő eltávolítása céljábóla maradékot éterben felvesszük. A szűrletet hideg 1 n sósavval, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és jeges vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A címvegyület gyantás alakban marad vissza. d) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin A c) lépésben kapott észtert 300 ml etilacetátban feloldjuk, és a b) lépésben leírt módon 5 g palládium/szén (10% palládium) katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, majd hasonlóképpen feldolgozzuk. Színtelen gyantát kapunk, amelyet úgy ahogy van a következő lépésben továbbdolgozunk. e) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin-p-nitrofenilészter 16,5 g d) lépésben kapott savat 400 ml etilacetátban feloldunk, és 13,9 g (0,1 mól) p-nitrofenolt, majd 10,3 g (0,05 mól) diciklohexilkarbodiimidet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, és 1 n nátriumkarbonátoldattal és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal alaposan átmossuk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az előbbi olajos címvegyületet metilénklorid-izopropiléter-keverékből kristályosítva sárgás kristályokat kapunk, amelyeket további tisztítás céljából etilacetátban feloldunk. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet óvatosan bepároljuk, és a terméket izopropiléterből újra kristályosítjuk. A terméket 60°-on nagyvákuumban szárítva kissé sárgás kristályokat kapunk. Op.= 121—123°, [«,%? = -60° (c= 1, kloroform). 2i példa 2-karbetoxi-2-metil-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1 -cjpirazin Az 1. példában leírtak szerint eljárva az N-(2R-2--hidroxi-2-karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin-2,4-dinitrofenilészterből (op. = 152—155° éterből, MD — —

64° [c=l, kloroform] ciklizálással kapjuk a címvegyületet. Op.= 134—136°, [og° = -25,2° (c= 1,5, etanol). 5 A kiindulási anyagként használt észtert az 1. példa e) lépése szerint állítjuk elő úgy, hogy a savat 18,4 g (0,1 mól) 2,4-dinitrofenollal reagáltatjuk. 10 3. példa 2-karbetoxi-2-metil-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin 15 Az 1. példa szerint eljárva az N-(2R-2-hidroxi-2--karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin-(2,4-dinitro-6-metil-fenil-észterből (op.= 140—141° éterből, [a£° = = —38° [c= 1, kloroform]) ciklizálással kapjuk a címvegyületet. Op.= 134—136°, [ac]TM=-25,2° (c=l,5, 20 etanol). A kiindulási anyagként használt észtert az 1. példa e) lépése szerint állítjuk elő úgy, hogy a savat 19,8 g (0,1 mól) 4,6-dinitro-o-krezollal reagáltatjuk. 4. példa 2-karbetoxi-2-metil-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-30 -oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2, l-c]pirazin Az 1. példa szerint eljárva ciklizáljuk az N-(2R-2--hidroxi-2-karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin-pentaklórfenilésztert (op. == 140—142° éter-izopropil-35 éterből, [a]g,

= -27° [c=l kloroform]), és így kapjuk a címvegyületet. Op. = 134—136°, [ctg? =-25,2° (c = = 1,5, etanol). A kiindulási anyagként használt észtert az 1. példa 40 e) lépése szerint állítjuk elő úgy, hogy a savat 26,6 g pentaklórfenollal reagáltatjuk. 5. példa 45 2-karbetoxi-2-izopropil-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin Az 1. példában leírtakhoz teljesen hasonló módon 50 ciklizáljuk az N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-izovaleril)-L-fenilalanil-L-prolin-p-nitrofenilésztert, s így kapjuk a cím vegyületet, ami szilikagélen kromatografálva kristályos termék. Op.= 152—154°, [ag>°= - 17° (c= 1, etanol). 55 A kiindulási anyagként alkalmazott N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-izovaleril)-L-fenilalanil-L-prolint és p-nitrofenilészterét az 1. példa d) lépése, illetve e) lépése szerint állítjuk elő. Az előállítás során az a) lépésben 60 reakciókomponensként S-(+)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter-kloridot használunk. Az egyes lépésekben kapott köztitermékeket nem tudtuk kristályosan előállítani, és a d) lépésben kapott prolint, illetve az e) lépésben kapott p-nitrofenilésztert is nyerster-65 mékként dolgozzuk tovább. 4