169763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-17béta-(n-amiloxi) -ösztra-4,9,11-trién előállítására

3 169763 4 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példában ismertetjük. Példa 3-Oxo-17ß-(n-amiloxi)-ösztra-4,9,l 1-trién előállítása A) lépés: 3-Etüendioxi-17ß-(n-amiloxi)-ösztra-4,9,11-trién 4,5 g 50%-os olajos nátriumhidrid-diszperzió és 90 ml tetrahidrofurán elegyéhez 22,5 ml dimetilszulfoxidot adunk, és a kapott szuszpenziót 30 percig 22 C°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 3 g 3-etilendioxi-17ß-hidroxi-ösztra-4,9,ll-trient. A kapott szuszpenziót 30 percig 22 C°-on keverjük, majd a reakcióelegyhez egyetlen részletben 6 ml pentiljodidot adunk. A kapott szuszpenziót 17 órán át 22 C°-on keverjük, majd a szuszpenzióba 60 ml vizet csepegtetünk. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott 4,3 g gyantás maradékot közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. B) lépés: 3-Oxo-17ß-(n-amiloxi)-ösztra-4,9,l 1-trién Az A) lépésben kapott 4,3 g gyantás maradékot 80 ml tetrahidrofurán és 40 ml 50%-os vizes ecetsav elegyéhez adjuk. A kapott oldatot 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott 6,5 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként izopropilétert használunk. 1,510 g 3-oxo-17ß-(n-amiloxi)-ösztra-4,9,l 1-triént kapunk. hogy a vizsgált vegyület anabolikus androgen hatással rendelkezik. A hatóanyagot 0,5 ml olívaolaj és 0,5 ml 0,25%-os vizes karboximetilcellulóz-oldat elegyében oldva, orálisan adagoltuk. A kísérletsorozat eredményeit az 1. táblázatban ismertetjük. Összehasonlításként közöljük a rokonszerkezetű szteroidok vizsgálata során észlelt eredményeket is. /. táblázat Hatóanyag ül Emelőizom mg Ondóhólyag mg Prosztata mg 3-oxo- 17ß-(n-amiloxi)ösztra-4,9,11 -trién 3-oxo-17ß-(n-propoxi)-ösztra-4,9,11 -trién 3-oxo-17ß-(2'-metil-alhloxi)-ösztra-4,9,l 1-trién 3-oxo- 17ß-(ciklopropil-metoxi)-ösztra-4,9,ll-trién 3 -oxo-17 ß-izobutoxi-ösztra-4,9,11-trién 3-oxo-17ß-(3'-metil-but-2'-enil-oxi)-ösztra-4,9,11-trién 0 10 30 90 0 100 1000 0 20 100 500 0 10 100 1000 0 10 100 1000 0 10 100 18,7 28,4 47,1 53,1 11,4 25,3 38,7 13,0 29,0 23,5 37,5 14,3 20,7 33,3 49,2 14,3 24,6 41,9 44,0 24,1 28,7 49,2 5,5 13,1 23,5 64,0 4,3 14,9 66,8 4,5 17,0 16,7 52,3 4,7 9,9 26,4 97,1 4,7 9,2 28,7 116,0 4,8 8,2 36,7 11,2 27,7 44,7 79,0 9,8 33,5 74,4 7,0 34,1 39,0 66,2 7,6 18,4 41,7 88,7 7,6 13,5 46,4 104,8 8,4 12,8 39,0 Gyógyászati készítmény előállítása Az alábbi komponensekből tablettákat készítünk: 3-oxo-17ß-(n-amiloxi)-ösztra-4,9,l 1-trién 25 mg talkum, magnéziumsztearát, keményítő a végsúlyhoz szükséges mennyiségben A 3-oxo-17ß-(n-amiloxi)-ösztra-4,9,l 1-trién farmakológiai vizsgálata 1. Az anabolikus androgen hatás vizsgálata: A 3-oxo-17ß-(n-amiloxi)-ösztra-4,9,l 1-trién anabolikus androgen hatását Hershberger módszerével (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 83, 175 [1953]) vizsgáltuk; kísérleteink során az eredeti vizsgálati módszert kismértékben módosítottuk. A kísérletekhez 5—5 db 19—21 napos hím patkányból álló állatcsoportokat használtunk fel. Az állatokat kasztráltuk, majd 10 napon át orális úton a vizsgálandó hatóanyaggal kezeltük. Az utolsó hatóanyag-dózis beadása után 24 órával az állatokat leöltük. Az állatok prosztatáját és ondóhólyagját kiemeltük, a szerveket 24 órára 10% formaiint tartalmazó fiziológiás szérumba helyeztük, majd a szerveket felboncoltuk és lemértük. A végbéli emelőizmot kiemelés után friss állapotban mértük le. A nemi szervek súlynövekedése azt jelzi, 100 49,2 36,7 -4,9,11-tnén 40 A táblázat adataiból megállapíthatjuk, hogy orális adagolás esetén a 3-oxo-17ß-(n-amiloxi)-ösztra-4,9,ll-trién lényegesen nagyobb anabolikus androgen hatást fejt ki, mint az ismert, rokonszerkezetű vegyületek. 45 2. Májkárosító hatás vizsgálata: Nyulaknak 4 egymást követő napon át orálisan napi 10 mg/testsúly kg 3-oxo-17ß-(n-amiloxi)-ösztra-4,9,ll-triént adtunk be. Az 5. napon az állatokat leöltük, és 50 megvizsgáltuk. A kezelés hatására nőtt a glutaminsav-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) mennyisége, a brómszulfoftalein (BSP)-retenció mértéke azonban nem változott. 55 A májsejtek jól tolerálták az 5 mg/testsúly kg dózisban adagolt 3-oxo-17ß-(n-amiloxi)-ösztra-4,9,l 1-triént. Szabadalmi igénypontok 60 1. Eljárás 3-oxo- 17ß-(n-amiloxi)-ösztra-4,9,l 1-trién előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol K ketál-csoportot jelent — lúgos reagenssel kezelünk, egy kapott terméket 65 valamely pentilhalogeniddel reagáltatunk, végül egy így 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-oxo- 17ß-(n-amiloxi)ösztra-4,9,11 -trién 3-oxo-17ß-(n-propoxi)-ösztra-4,9,11 -trién 3-oxo-17ß-(2'-metil-alliloxi)-ösztra-4,9,l 1-trién 3-oxo- 17ß-(ciklopropil-metoxi)-ösztra-4,9,l 1--trién 3 -oxo-17 ß-izobutoxi-ösztra-4,9,11-trién 3-oxo-17ß-(3'-metil-but-2'-enil-oxi)-ösztra-4,9,11-trién 0 18,7 5,5 10 28,4 13,1 30 47,1 23,5 90 53,1 64,0 0 11,4 4,3 100 25,3 14,9 1000 38,7 66,8 0 13,0 4,5 20 29,0 17,0 100 23,5 16,7 500 37,5 52,3 0 14,3 4,7 10 20,7 9,9 100 33,3 26,4 1000 49,2 97,1 0 14,3 4,7 10 24,6 9,2 100 41,9 28,7 1000 44,0 116,0 0 24,1 4,8 10 28,7 8,2 100 49,2 36,7 11,2 27,7 44,7 79,0 9,8 33,5 74,4 7,0 34,1 39,0 66,2 7,6 18,4 41,7 88,7 7,6 13,5 46,4 104,8 8,4 12,8 39,0 2