169754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám-3-karbonsav-származékok előállítására

3 169754 4 Ily módon általában 70% fölötti hozammal állíthatunk elő penicillin-származékokat. A nyersterméknek a jodometriás titrálás alapján 60%-nál nagyobb mennyisége tartalmaz ß-laktam-gyürut. Tiszta terméket kaphatunk pl. a nyerstermék átkristályosítása útján. A találmány szerinti eljárással olyan 6-amino-penicillánsav-származékokat állíthatunk elő, amelyek erős hatást fejtenek ki mind a Gram-negatív, mind a Grampozitív mikroorganizmusokkal szemben, és hatásüsak a penicillin-rezisztens mikroorganizmusokkal szemben is. így a találmány szerinti eljárással előállítható penicillin-származékok széles hatásspektrumú antibiotikumok. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 10 ml vízmentes acetonhoz hozzáadunk 0,715 g szárított és elporított dietoxifoszfonecetsavas káliumsót. A keveréket erőteljes keverés közben — 20 C°-ra hűtjük le és 0,40 ml klórhangyasav-izobutilésztert, majd egy kis idő múlva 1 csepp N-metil-morfolint adunk hozzá. 20 perc múlva a keveréket —60 C°-ra hűtjük le, azután hozzáadjuk 0,714 g 6-amino-penicillánsavas nátriumsó 50%-os vizes acetonnal készített oldatát. A megfelelő pH biztosítása végett 0,20 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk a reakcióelegyhez. A reakciót az előbbi hőmérsékleten vezetjük egy órán át, azután szobahőmérsékleten újabb egy órán át. Az acetont ledesztilláljuk, és a vizes oldatot, amely most már a foszfóniumpenicillin-származék nátriumsóját tartalmazza, éterben megsavanyítjuk. Az éter ledesztillálása után 0,37 g fehér habos anyagot kapunk, amelyet oly módon alakítunk sóvá, hogy abszolút alkoholos oldatát n nátriumhidroxiddal (vizes oldat) titráljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. Maradékként 0,428 g nátriumsót kapunk, igen erősen higroszkópos hab alakjában. A jodometriás titrálás szerint a termék 76%-a tartalmaz ß-laktam-gyurut. A vegyület infravörös spektrumának abszorpciós sávjai 2880—2970, 1780, 1720, 1610, 1520, 1410, 1530, 1350, 1250 és 1030—1130 cm"1 hullámszámnál jelentkeznek. 2. példa 3,991 g kenőcsszerű konzisztenciájú szárított dietoxifoszfonfenilecetsavas nátriumsót 20 ml vízmentes acetonban szuszpendálunk. A szuszpenziót —20 C°-ra hűtjük le és erőteljes keverés közben 1,76 ml klórhangyasav-izobutilésztert és 0,2 ml N-metil-morfolint adunk hozzá. 20 perc múlva a keveréket — 60 C°-ra hűtjük le, majd egy kis idő múlva erőteljes keverés közben 3,213 g 6-amino-penicillánsavas nátriumsó 50%-os vizes acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakciót 90 percig vezetjük — 60 C°-on, azután 30 percig szobahőmérsékleten. Az acetont teljes mértékben ledesztilláljuk, és a vizes oldatot éterben megsavanyítjuk. Az éter ledesztillálása után 2,98 g világossárga olajszerű anyagot kapunk. Ezt az anyagot abszolút alkoholban oldjuk, és az oldat n vizes nátriumhidroxid-oldattal való titrálásával nátriumsóvá alakítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, amikor is fehér higroszkópos habot kapunk maradékként. A jodometriás titrálás szerint az anyag 74%-a tartalmaz p-laktám-gyűrűt. A vegyület infravörös spektrumának abszorpciós sávjai 1770, 1610, 1530, 1400, 1330, 1280 és 970—1130 cm-1 hullámszámnál jelentkeznek. 3. példa 1 mmól (0,246 g) 1 metil-1-dietoxifoszfonpropionsavas nátriumsó szuszpenzióját —20 C°-ra hűtjük le, majd állandó keverés közben 1 mmól (0,136 g) klórhangyasav-izobutilésztert és nyomnyi mennyiségű N-metil-morfolint csepegtetünk a szuszpenzióhoz. 15 perc múlva a reakcióelegyet —70 C°-ra hűtjük le, azután 1 mmól (0,238 g) 6-amino-penicillánsavas nátriumsó 20 ml 50%-os vizes acetonnal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyhez ezután még 4 mmól (0,336 g) nátriumhidrogénkarbonátot ágiunk oldat alakjában. A reakció 90 perc alatt végbemegy, ebből az utolsó egy óra alatt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a szerves oldószert ledesztilláljuk, a penicillinsó vizes oldatát éterrel extraháljuk, és az éteres fázist elöntjük. Ezután a penicillin vizes oldatát 15 ml éterrel fedjük és a vizes oldatot n sósavval pH l-ig megsavanyítjuk. Extrakció után az éteres fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 218 mg (52%) terméket kapunk fehér hab alakjában. A jodometriás titrálás szerint a termék 37% tiszta penicillint tartalmaz. A kapott penicillint alkoholban oldjuk, és az alkoholos oldat vizes nátriumhidroxid oldattal való semlegesítése útján a terméket nátriumsóvá alakítjuk. A vegyület infravörös spektrumában az abszorpciós sávok többek között 1780 és 1700 cm-1

hullámszámnál jelentkeznek. Néhány mikroorganizmusra kifejtett gátló hatás szempontjából összehasonlító vizsgálatnak vetettünk alá egy találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és egy ismert, hasonló szerkezetű penicillin-származékot. A vizsgálat során meghatároztuk a vegyületek minimális gátlási koncentrációját. Kísérleteink eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Minimális gátlási koncentráció mg/ml Mikroorganizmus dietoxifoszfonobenzil-penicillin (2. példa szerinti vegyület) foszfono-fenil-propil -penicillin 1. Staphylococcus aureus 100 50 2. Pseudomonas aeruginosa 50 6,25 3. Protens mirabilis 500 200 4. Klebsiella pneumoniae 200 200 5. Escherichia coli B 500 200 6. Salmonella typhi 50 100 7. Stroptococcus pyogenes 3,12 12,5 8. Escherichia coli K—12 200 200 9. Shigella flexneri 12,5 3,12 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2