169753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metilén-tetraciklinek homogén katalitikus redukciójára
13 Í69753 14 R.R.R, 6JHOTe-só a-izomer % Rí R« R3 toizilát 2-CH3 C 6 H 4 -2-CH3C5H4- • z-C-H-jCgH^-95,5 szulfát C6 H 5 C6 H 5 _ QH5 tartarát Q^V C6 H 5 -4-BrC6 H 4 malát C6 H S C6 H 5 -4-Me2 NC 6 N 4 -97 tozilát 2-ClC6 H 4 -2-ClC6 H 4 -2-ClC6 H 4 tozilát 4-Me2 NC 6 H 4 -4-Me2 NC 6 H 4 -4-Me2 NC 6 H 4 -tozilát = p-toluol-szulfonát Me = metil A 3. példa szerinti mérés minden esetben 95% feletti oe-6-izomertartalmat mutatott. 7. példa A 1 la-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin redukciója Nitrogénatmoszférában 1,9545 g (3,04 mmól) 11a-kIór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluol-szulfonátot és 280,9 mg (0,304 mmól) trisz (trifenil-foszfino)-ródium(I)kloridot adunk 50 ml gázmentes metanolhoz, szobahőmérsékleten egy hidrogénezővel összekötött lombikban. A lombikot nitrogénnel átöblítjük, majd hidrogénnel 3 kg/cm2 nyomásra töltjük fel. A szuszpenzió formájú reakcióelegyet 30 C°ra melegítjük, és 68 órán át rázatjuk. A nagynyomású folyadékkromatográfia a keverékben 1,5—2% mennyiségű ß-epimer jelenlétét mutatja. Az oldatként jelenlevő reakcióelegyet elválasztjuk a hidrogénezőtől és nitrogénatmoszférában 10 ml 1 mólos szulfoszalicilsav-oldattal kezeljük, metanolban. Ezután vizet adunk hozzá, míg az oldat zavarossá kezd válni, majd nitrogénatmoszférában két órán át keverjük. Szűréssel 1,5713 g sárga szilárd anyagot kapunk, amit kis mennyiségű metanollal mosunk. Az egyesített anyalúgokból és a szűrletből a metanolt kidesztilláljuk, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. Kitermelés 89% a-epimer. 8. példa Trisz(trifenil-foszfino)-ródium (I)-halogenidek alkalmazása A 7. példa eljárásának megismétlése, de a klorid-só helyett trisz(trifenil-foszfino)-ródium(I)bromidot és trisz(trifenil-foszfino)-ródium(I)-jodidot használva, hasonló eredményeket ad. 9. példa oc-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid Nitrogénatmoszférában 5,00 g (10,4 mmól) 6-deme-til-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidrokloridot 25 mg (0,027 mmól) trisz(trifenil-foszfino)-ródium(I)-kloridot 12,5 mg kálium-bromidot és 50 ml gázmen-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 tes 9: 1 arányú etanol—víz elegyet hidrogénező palackban elegyítünk. A palackot átöblítjük nitrogénnel, majd 4,6 kg/cm2 nyomású hidrogénnel töltjük meg, szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket 15,5 órán át 70 C°-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A nagynyomású folyadékkrofnatögráfia (HPLC) a fent leírt módon k.b. 2,5% ß-epimer és 97,5% a-epimer jelenlétét mutatja. A reakcióelegybe vízmentes sósavat bmfeewékoltatunk,. és az oldatot csapadék képződésig keverjük. Három órás. állás után a szilárd terméket leszűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 3,65 g, 73%. A HPLC vizsgálat 81,74% a- és 0,81% ß-epimert, valamint 5,77% kiindulási anyagot mutatott. Álláskor egy lemezes, bőrös termék (551 mg) válik el a szűrletből. A HPLC vizsgálat 56,57% a-, 0,52% ß-epimer és 1,73% kiindulási anyag jelenlétét mutatja. Az eljárás ismétlése, de kálium-bromid helyett kálium jodidot használva lényegében hasonló eredményeket szolgáltat. 10. példa 1 la-dehalogénezés 20 mg (0,0216mmól)trisz(trifenil-foszfino)-ródium(I)-klorid, 2,0 g (3,9 mmól) 1 la-klór-6-demetil-6-dezoxi-6--metilén -5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid és 30 ml gázmentes metanol keverékét egy hidrogénező edényben elegyítjük, és egy „Parr Shaker" készülékkel kapcsoljuk össze. Az edényt hidrogénnel átöblítjük és szobahőmérsékleten 3 kg/cm2 nyomású hidrogénnel megtöltjük. A keveréket 15 órán keresztül 70 C°-on melegítjük és rázzuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és az edény tartalmát nagynyomású folyadékkromatográfiával vizsgáljuk. A főtermék a 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5--hidroxi-tetraciklin. a-6- és B-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-íetraciklin nyomok, kiindulási anyag nélkül, vannak jelen. 11. példa A 1 l-a-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin redukciója Egy autoklávban szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 1,0 g (1,949 mmól) 1 la-klór-6-demetil-6--dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklmt, 18 mg (0,019^9 65 mmól) trisz(trifenil-foszfino)-ródium(I)-kloridot és 10 7
