169753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metilén-tetraciklinek homogén katalitikus redukciójára
169753 3 4 tikus hidrogénezést katalizátorként trisz(trifenil-foszfino)-ródium(l)-kloridot használva végzik. A katalizátort közvetlenül a reakcióelegyben készítik ródium-trikloridnak az oldószerben 1—3 mólekvivalens trifenil-foszfin jelenlétében történő feloldásával. A 3,692.864 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a telítetlen szerves molekulák hidrogénezése a vascsoport féméinek (nikkel, kobalt, vas) tercier foszfinokkal képzett homogén fémkomplexeivel végezhető. A leírt komplexek egyik jellegzetes képviselője a trisz(trifenil-foszfino)-kobalt(I)-klorid. Számos olyan publikáció jelent meg, amelyek szerint a hidrogénezési reakciót homogén katalízissel valósították meg, beleértve a regiospecifikus, szelektív és aszimmetrikus redukciókat is. Knowles és munkatársai, Chem. Commun., 1968, 1445.; Horner és munkatársai Angew. Chem., Int. Ed., 7, 942. (1968) és a 766,960 sz. belga szabadalmi leírás (1971. november 10.) közlik optikailag aktív tercier foszfin ligandumokkal képzett egyértékű ródium komplexek aszimmetriás és katalitikus hidrogénezés katalizátorként történő alkalmazását. A témakör átfogóbb áttekintését a következő publikákációk közlik: Harmon és munkatársai, Chem. Rev., 73, 21—52. (1973); Knowles és munkatársai, Chem. Commun., 1970. 10.; Grubbs és munkatársai, J. Am. Chem. Soc, 93, 3062. (1971); Kagan és munkatársai, J. Am. Chem. Soc, 94, 6429. (1972); „Homogeneous Catalysis, Industrial Applications and Implications", Vol. 70., Advance in Chemical Series, az American Chemical Society, Washington D. C. (1968) kiadásában; „Aspects of Homogeneous Catalysis" Vol. 15—75. (1970), szerkesztő R. Ugo; Carlo Manfrédi, Milánó, Olaszország kiadásában; és Vol'Pin és munkatársai, Russian Chemical Reviews, 38, 273—289 (1969). Metilén-ciklohexánok [Augustine és munkatársai, Ann. N. Y. Sei. 158, 482—91., (1969)], Coronopilin [Ruesch és munkatársai, Tetrahedron, 25, 807—11., (1969); és a Seychellen sztereoszelektív totál szintézisének egy intermedierje [Piers és munkatársai, Chem. Commun. 1069—70, (1969) exociklusos metiléncsoportjának homogén katalitikus hidrogénezését katalizátorként trisz(trifenil-foszfino)-ródium(I)-kloridot használva ugyancsak ismertetik. Azt találtuk, hogy az exociklusos metiléncsoportok egyenletes hidrogénezését elvégezhetjük a 6-metilén-tetraciklinek vagy savaddíciós sóik és hidrogén reakciójával dono-akceptor ligandumokat tartalmazó oldható koordinációs ródium-komplexek jelenlétében, amelyeket katalizátorként alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás több előnnyel rendelkezik a korábbi redukciós módszerekhez viszonyítva. Például a nemkívánatos anhidro-tetraciklin alig vagy egyáltalán nem képződik; javul a 6-metilén-tetraciklin teljes átalakulása 6-dezoxi-tetraciklinné; a 6-metilén-tetraciklin közel kvantitatív redukcióját érjük el; a katalizátorok a redukció folyamán sztereoszelektivitást tesznek lehetővé, azaz a kívánatos <x-6-epimer/ß-6-epimer arány növekszik (a képződött ß-epimer kevesebb, mint 1 %). A hidrogénezési eljárás során jelenlevő komplexek szerkezetei bizonyossággal nem ismertek. Minden valószínűség szerint sok komplex alkalmazható az eljárásban katalizátorként vagy katalizátor prekurzorként. így nyilvánvalóvá válik, hogy a komplexeket a ródium halogéntartalmú komplexeiként definiálhatjuk, amelyek a fém halogenidjéből és a (IV) általános képletű tercier 5 foszfinokat tartalmazó ligandumból származnak, ahol a (IV) általános képletben R1( R 2 és R 3 a fent megadott. Az eljárás folyamán sokféle oldószert alkalmazhatunk. Az alkalmas oldószerek vagy oldószerelegyek a 6-metilén-tetraciklint és a katalizátort oldják olyan hő-10 mérsékleten, amelynél a reakció homogén rendszerben megy végbe. A megfelelő oldószerek vagy ezek keverékei a következők: etilénglikol-monometiléter, etilénglikol-monoetiléter, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid és az al-15 koholok, mint a metanol, etanol, propanol, izopropanol és butanol. Továbbá, az itt felsorolt oldószerrendszerek, és vízzel elegyedő oldószereknek vízzel alkotott keverékei szintén megfelelőek. A etanol-víz 90: 10 arányú elegye elő-20 nyös oldószer, ha szubsztrátként 6-demetil-6-dezoxi-6--metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidrokloridot használunk, mivel a szubsztrát és a katalizátor megfelelő oldódását, a reakció megfelelő sebességét és kitermelését egyaránt biztosítja. Ha kívánatos, olyan oldószereket is al-25 kalmazhatunk, amelyekben a szubsztrát és a katalizátor gyengén oldódik, például benzol-dimetilformamid elegyet. A feltétel csak az, hogy a katalizátor és a szubsztrát a rendszerben elegendően oldható legyen ahhoz, hogy a reakció végbemenjen. 30 Az oldószer megválasztása különböző tényezőktől függ. Például az oldószer stabilitása a reakciófeltételek között, különösen magasabb hőmérsékleten, fontos szempont. A dimetilformamid szénmonoxiddá és dimetilaminná bomlik, amely inaktiválja a katalizátort. Az 35 ilyen oldószerek bomlási sebessége a reakcióelegy hőmérsékletének emelésével meggyorsul. Ezért, hogy a kívánt termékké történő teljes átalakulást elérjük, 100 C° alatti hőmérsékletet és/vagy nagyobb mennyiségű katalizátort alkalmazunk. Az alkalmazott reakciókörülmé-40 nyek között a dimetilacetamid sokkal stabilabb, így ez az előnyös oldószer. Dimetilszulfoxidot, acetont, acetonitrilt és hexametil-foszforsav-triamidot is alkalmazhatunk oldószerként. Ezek használata azonban nem előnyös, mivel a reakció-45 sebességet kevésbé növelik, mint a fent felsorolt oldószerek. Alkohol-jellegű oldószerek általában előnyösek, mivel a szubsztrátot és a katalizátort megfelelően oldják, emellett a megfelelő reakciósebességet és kitermelést 50 biztosítják. A reakció sztereoszelektivitása bizonyos mértékig függ az oldószertől. Megállapítottuk, hogy a dimetilformamid valamivel magasabb <x/ß epimer arányt hoz létre mint az alkohol-jellegű oldószerek, azonos körül-55 menyek között. Az adott oldószer vagy oldószerkeverék alkalmasságát a jelen találmány szerinti eljárás során első közelítésben a szubsztrátum és a katalizátor az adott reakcióelegy hőmérsékleten mutatott oldhatóságának vizsgálatával 60 határozzuk meg. Amennyiben megfelelő az oldékonyság, előnyösen kis léptékben végzett próbát hajtunk végre, a reakcióelegy folyamatos megfigyelésével, melynek során a szubsztrát átalakulásának mértékét, a termékek természetét és a reakció sebességét követjük. Megfelelő 65 követésre a vékonyrétegkromatográfia szilikagélen vé-2
