169737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fluor-2-metil-1-(4-metilszulfinil-benzilidén) indén-3-ecetsav előállítására
7 169737 8 1. példa 5-Fluor-2-metil-1 -(4-metiltio-benzil)-indenilidén-3-ecetsav Az 1. referenciapélda vagy a 2. referenciapélda B) lépése szerint előállított metiltiobenzil-indén-származékból 11,8 g-hoz (147 mmól) 150 ml metanolos Triton B-oldatot (53,2 g vagyis 317,5 mmól benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot tartalmaz) adunk, majd a kapott keveréket nitrogénatmoszférában 35 °C-ra melegítjük. A keverékhez ezután 14,63 g (198 mmól) glioxilsavat adunk — a keverék ekkor 50—55 °C-ra melegszik — és ezután 50 °C-on 1 órán át állni hagyjuk. A keverékhez ezután 250 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet híg sósavval megsavanyítjuk. A 90%-os hozammal kicsapódott terméket átkristályosítjuk, amikoris a 185,5—188 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Triton B helyett használhatunk a fenti recepturában nátrium-hidroxidot és tetrametil-ammónium-kloridot vagy tetrametil-ammónium-hidroxidot is. 2. példa 5-Fluor-2-metil-1 -(4-metiltio-benzilidén)-indén-3-ecetsav. Az 1. példában ismertetett módon előállított 5-fluor-2-metil-l-(4-metiltio-benzil)-indenilidén-3-ecetsavból 34,2 g 342 ml jégecet és 137 ml tömény sósav elegyével készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 90 °C-on 10 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 2—3 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hűtjük és további 3 órán át 20—25 °C-on állni hagyjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, ecetsav és víz 70: 30 arányú elegyéből közel 100 ml-rel, majd az ecetsav maradékának eltávolítására vízzel mossuk. így 93%-os hozammal a 180— 183 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 3. példa 5-Fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzilidén)-indén-3--ecetsav. Nitrogénatmoszférában a 3. példában ismertetett módon előállított 5-fiuor-2-metil-l-(4-metiltio-benzilidén)-indén-3-ecetsavból 17 g (50 mmól) 94 ml kloroform és 40 ml ecetsav elegyével készült szuszpenzióját keverés közben 30 °C-ra melegítjük, majd a szuszpenzióhoz 1 perc leforgása alatt 5,3 ml 9,6 n vizes hidrogén-peroxid-oldatot (51 mmól) adunk. A szuszpenziót ezután 35 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 6 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 125 ml vizet adunk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A koncentrátumot 75 ml etanolból kristályosítjuk úgy, hogy 0—5 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a terméket kiszűrjük, 15 ml hideg (0—5 °C-os) etanol-víz eleggyel (95 térfogatszázalék etanol és 5 térfogat % víz) mossuk és vákuumban 80 °C-on szárítjuk. így 16,3 g (92%) mennyiségben a 183—185 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Hasonló módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, ha oxidálószerként hidrogén-peroxid helyett nátrium-perjodátot vagy kálium-hipokloritot használunk. 5 4. példa 5-Fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzil)-cisz-indenilidén-3-ecetsav. 10 Nitrogénatmoszférában 25 °C hőmérsékleten 3 g (0,01 mól) 5-fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzil)-indént4ml toluolban szuszpendálunk.majd a szuszpenzióhoz először 8,5 ml 40 súly%-os metanolos Triton B-oldatot (0,0175 mól), majd pedig 1,05 ml 51,7 súly%-os 15 vizes glioxilsav-oldatot (0,015 mól) adunk. Exoterm reakció indul be, és a reakcióelegy hőmérséklete 35 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet azután 15 perc leforgása alatt 50 °C-ra melegítjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, ezután 35 °C-ra lehűtjük, és 20 12 ml vízzel hígítjuk. A vizes elegyet pH 2-re savanyítjuk 1 ml tömény kénsavoldat adagolása útján. Az olajként kiváló terméket ezután 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a kapott extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 25 A kapott maradékot metanol és víz 7: 3 arányú, forró elegyéből átkristályosítjuk, amikoris 1,03 g (28%) mennyiségben a 161—163 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék 0,1 n sósavoldat és metanol elegyében felvett ibolyántúli spektrumának jel-30 lemző adatai: Xmax =263 (E% 911) és 305 (E% 109). Elemzési eredmények a C20 Hi 7 FO 3 S képlet alapján: számított: C =67,40%; H =4,81%; F =5,33%; S=9,00%; 35 talált: C =67,26%; H =4,83%; F =5,16%; S=8,98%. 5. példa 40 cisz-5-Fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzilidén)-indén-3-ecetsav. 1,0 g (0,028 mól) 5-fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzil)-cisz-indenilidén-3-ecetsav és 0,51 g (0,056 mól) 45 tetrametil-ammónium-hidroxid 50 ml etanol-víz eleggyel (95 térfogat% etanol és 5% víz elegye) készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 51 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet 25 °C-ra lehűtjük, pH-ját tömény sósavoldattal 2-re beállítjuk és vákuumban bepároljuk. 50 A kapott maradékot kloroformban feloldjuk, majd a kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot forró etanolból átkristályosítjuk, amikoris 0,29 g (29%) mennyiségben a 181— 55 183 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék 0,1 n sósavoldat és metanol elegyében felvett ibolyántúli spektrumára az alábbi adatok jellemzők: Xmax = 327 (E% 369), 285 (E% 416) és 255 (E% 406). 60 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I képletű 5-fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzilidén)-indén-3-ecetsav előállítására, azzal 65 jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyüle-4
