169737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fluor-2-metil-1-(4-metilszulfinil-benzilidén) indén-3-ecetsav előállítására

3 169737 4 Közelebbről, a II általános képletű vegyületek és a glioxilsav közötti kondenzációs reakciót valamilyen erős bázis jelenlétében foganatosítjuk. E célra alkalmazhatunk például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat (például nátrium- vagy kálium-hidroxidot) valamilyen kvaterner ammónium-halogenid mint katalizátor (például nátrium- vagy kálium-hidroxidot) valamilyen kvaterner ammónium-halogenid mint katalizátor (például alkilrészükben 1—6 szénatomot tartalmazó trialkil-benzil-ammónium-halogenidek vagy alkilrészükben 1— 6 szénatomot tartalmazó tetraalkil-ammónium-halogenidek) jelenlétében (egy mól hidroxidra vonatkoztatva célszerűen 0,1—1,0 mól halogenidet használunk), vagy továbbá valamilyen, alkilrészében 1—5 szénatomot tartalmazó alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátot (így például nátrium-metilátot vagy kálium-terc-butilátot), alkilrészében 1—6 szénatomot tartalmazó tetraalkil-ammónium-hidroxidot vagy alkilrészében 1—5 szénatomot tartalmazó tetraalkil-ammónium-hidroxidot vagy alkilrészében 1—5 szénatomot tartalmazó benzil-trialkil-ammónium-hidroxidot (így például benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot, azaz közismert márkanéven Triton B-t). Az említett erős bázisok közül előnyösen valamilyen benzil-trialkil-ammónium-hidroxidot vagy tetraalkil-ammónium-hidroxidot használunk. A kondenzációs reakció végrehajtható ugyan oldószer nélkül is, azonban előnyösen a reagáltatáshoz valamilyen oldószert használunk, amelyet vagy hozzáadunk a reakcióelegyhez közvetlenül, vagy pedig az alkalmazott erős bázissal együtt adagoljuk be. Az e célra alkalmazható oldószerek közül megemlíthetjük az 1—5 szénatomot tartalmazó alkanolokat (például a metanolt vagy a butanolt); aromás oldószereket, például a benzolt, piridint vagy a toluolt; továbbá a dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, trietilénglikol-dimetilétert, dimetil-szulfoxidot, vizet, valamint víz és szerves oldószerek elegyeit. Tulajdonképpen bármely olyan oldószert használhatunk, amelyben az indén-származék és a glioxilsav eléggé oldható. Oldószerként előnyösen valamilyen 1—5 szénatomos alkanolt, különösen előnyösen metanolt használunk. Egy mól glioxilsavra vonatkoztatva az erős bázist legalábbis mólnyi mennyiségnél valamivel nagyobb mennyiségben használjuk, előnyösen azonban egy mól glioxilsavra mintegy 1,1 és mintegy 4,0 közötti mennyiségű, különösen előnyösen 1,2—2,5 mól bázist használunk. Az indén-származékra vonatkoztatva a glioxilsav mólaránya nem lényeges paraméter, rendszerint egy mól indén-származékra vonatkoztatva mintegy 1,0—3,0, előnyösen 1,0—1,5 mól glioxilsavat használunk. A reakciópartnerek adagolási sorrendje nem lényeges paraméter, azonban előnyös, ha a glioxilsavat adjuk az indén-származék és a bázis keverékéhez. A reakcióidő sem lényeges paraméter, a reagáltatást a reakció csaknem teljes befejeződéséig folytatjuk. Előnyösen azonban a reakcióidő 15 perc és mintegy 5 óra, különösen előnyösen mintegy 0,5 óra és mintegy 3 óra közötti. A reagáltatást mintegy 0 °C és mintegy 150 °C, előnyösen mintegy 10 °C és mintegy 80 °C, különösen előnyösen 35 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kondenzációs reakció befejeződése után a képződött III általános képletű 5-fiuor-2-metil-l-(4-metiltiovagy -metiÍszulfinil-benzil)-indenilidén-3-ecetsav izomerizálását végezhetjük a vegyület elkülönítése nélkül, vagyis közvetlenül a glioxilsavval végzett reagáltatáskor kapott reakcióelegyet használhatjuk az izomerizáláshoz. Ez különösen abban az esetben célszerű, ha az izomerizálást bázikus közegben akarjuk végezni, hiszen az előző lépésben kapott reakcióelegy már úgyis bázikus és 5 pusztán a folytatólagos reagáltatás az izomerizálás termékéhez vezet. Másrészt használhatunk az izomerizáláshoz más, vagyis az előző reakciólépésben használt bázistól eltérő bázist is. E célra elsősorban a korábban már felsorolt erős bázisok valamelyikét alkalmazhatjuk. 10 Előnyösen azonban az izomerizálást valamilyen savval végezzük, és ennek megfelelően az előző lépésben kapott terméket először elkülönítjük. Az izomerizáláshoz savként különböző szerves és/vagy szervetlen savakat, így például alkilrészükben 1—5 szénatomot tartalmazó 15 alkil-szulfonsavakat (például metán-szulfonsavat), aril-szulfonsavakat (például toluol-szulfonsavat), savas ioncserélőgyantákat (például Dowex 50 márkanevű gyantát), aril-karbonsavakat (például p-nitro-benzoesavat), alifás savakat (többek között alkánsavakat, például 20 ecetsavat, propionsavat, triklór-ecetsavat és trifluorecetsavat), valamint ásványi savakat (így például foszforsavat, sósavat, hidrogén-bromidot és kénsavat) használhatunk. A felsorolt savak közül előnyösen azonban szervetlen savakat vagy szervetlen savak szerves savakkal, 25 különösen 2—5 szénatomot tartalmazó alkánsavakkal alkotott keverékét, így például sósav és ecetsav vagy hidrogén-bromid és propionsav keverékét használjuk. Az indenilidén-származékra vonatkoztatva az alkalmazott sav aránya nem lényeges paraméter, így használ-30 hatjuk célszerűen a savat katalitikus mennyiségben is. Ami azonban lényeges, az az, hogy a reakcióelegyet megsavanyítsuk abban az esetben, ha esetleg kémhatása bázikus. Előnyös azonban, ha egy mól indenilidén-származékra vonatkoztatva mintegy 0,1—50 mól, különösen 35 előnyösen 1,0—20 mól mennyiségben használjuk a savat. A reagáltatást oldószerben vagy oldószer nélkül foganatosíthatjuk, és abban az esetben, ha oldószert alkalmazunk, akkor oldószerként a glioxilsavval végzett reagáltatáshoz alkalmas oldószerek közül a kémiailag 40 közömbös oldószereket, így halogénezett szénhidrogéneket, például alifás halogenideket (etilén-dikloridot többek között) vagy halogénezett benzol-származékokat használhatunk. A reagáltatáshoz oldószerként előnyösen valamilyen savat vagy halogénezett szénhidrogént 45 használunk, illetve egyáltalán a reagáltatást előnyösen oldószerben végezzük. Ha oldószerként valamilyen gyenge savat alkalmazunk, akkor előnyös, ha valamilyen erős savat, például valamilyen aril-szulfonsavat vagy ásványi savat is használunk. így például használhatunk 50 oldószerként egy nem-helyettesített alkánsavat, például ecetsavat és egy aril-szulfonsavat (például toluol-szulfonsavat) vagy pedig különösen előnyösen valamilyen ásványi savat, például sósavat. Ha oldószerként valamilyen halogénezett szénhidrogént használunk, ak-55 kor előnyösen katalizátorként valamilyen ásványi savat, különösen pedig valamilyen vízmentes ásványi savat, például hidrogén-kloridot alkalmazunk. A reagáltatás ideje és a reakcióelegy hőmérséklete nem lényeges tényezők. Mennél magasabb a reakcióelegy hőmérséklete, 60 annál rövidebb időre van szükség a reakció lényegében teljes befejeződéséhez. így tehát a reakcióelegy hőmérsékletét mintegy 0 °C és mintegy 150 °C, előnyösen mintegy 50 °C és mintegy 110 °C között választhatjuk meg. Hasonlóan a reakcióidő is széles határok között 65 változhat; előnyösen legalább 30 perc és lehet akár egy 2