169735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-alkil-piperazinok előállítására
169735 9 10 nil)-piperazin és l-[2-(l-benzoil-3-metil-5-pirazolil)-etil]-4-(m-klór-fenil)-piperazin keveréke (a keverék hidrokloridjának olvadáspontja 228—230 °C); risz-l-[4-(m-klór-fenii)-piperazmo]-5-cinnamoilhidrazino-4-hexén-3-onból l-[2-(l-cinnamoil-5-metil-3-pirazolil)-etil]-4-(m-klór-fenil)-piperazin és l-[2-(l-cinnamoil-3-metil-5-pirazolil)-etil]-4-(m-klór-fenil)-piperazin keveréke (a keverék hidrokloridjának olvadáspontja 225—227 °C); cisz-1 -[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-5-(p-amino-benzoil)-hidrazino-4-hexén-3-onból l-{2-[l-(p-amino-benzoil)-5-metil-3-pirazolil]-etil}-4--(m-klór-fenif)-piperazin és l-{2-[l-(p-amino-benzoil)-3--metil-5-pirazolil]-etil}-4-(m-klór-fenil)-piperazin keveréke (a keverék hidroklorid-hemihidrátja 200 c C-on meglágyul); dsz-l-[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-5-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-hidrazino-4-hexén-3-onból l-{2-[l-(3,4,5-trimetoxi-benzoii)-5-metil-3-pirazolil]-etil}-4-(m-klór-fenil)-piperazin és l-{2-[l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-metil-5-pirazolil]-etil}-4-(m-klór-fenif)-piperazin keveréke (olajos konzisztenciájú; magmágneses rezonancia-spektroszkópiai jelek 2,24, 2,26, 2,60—2,80, 3,12—3,26, 3,84, 3,86, 3,89, 6,08, 6,12, 6,56—6,69 és 7,00—7,39 ppm-nél); cisz-l-[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-5-aminokarbonilhidrazino-4-hexén-3-onból l-[2-(l-aminokarbonil-5-metil-3-pirazolil)-etil]-4-(m-klór-fenil)-piperazin és l-[2-(l-aminokarbonil-3-metil-5-pirazolil)-etil]-4-(m-klór-fenil)-piperazin keveréke; cisz-l-[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-5-dimetilaminokarbonil-hidrazino-4-hexén-3-ónból l-[2-(l-dimetilaminokarbonil-5-metil-3-pirazolil)-etil]-4-(m-klór-fenil)-piperazin és l-[2-(l-dimetilaminokarbonil-3-metil-5-pirazolil)-etil]-4-(m-klór-fenil)-piperazin keveréke (a keverék hidroklorid-monohidrátjának olvadáspontja 145—147 °C); valamint cisz-l-[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-5-etoxikarbonilhidrazino-4-hexén-3-onból l-[2-(l-etoxikarbonil-5-metil-3-pirazolil)-etü]-4-(m-klór-fenil)-piperazin és l-[2-(l-etoxikarbonil-3-metil-5--piperazolil)-etil]-4-(m-klór-fenil)-piperazin keveréke (a keverék dihidroklorid-monohidrátjának olvadáspontja 150—152 °C) állítható elő. A célvegyületek hozama 75— 85% (a keverékekre vonatkoztatva). 5. példa 2,64 g A jelzésű vegyületet 1,5 g kálium-hidroxiddal 180 ml metanolban 3 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a • bepárlási maradékhoz víz és benzol elegyét adjuk. Ezt követően a vizes és benzolos fázist elválasztjuk, majd a benzolos fázist bepároljuk, és így C jelzésű vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 106 °C. Hozam: 92%. 6. példa Az alábbi kísérletekben 100—100 mg A jelzésű vegyületből a B, C és D jelzésű vegyületek képződését vékonyréteg-kromatográfiás úton követjük. Aceton, benzol, kloroform és metanol 20: 15: 10: 1 arányú elegyének mint futtatószernek alkalmazásával az alábbi Rf -értékeket kapjuk: A =0,55; B=0,8; C=0,25 és D=0,8. A, B és D jelzésű acetátok a kromatogrammban tehát nem különböztethetők meg. A százalékos hozamértékeket a foltok nagyságából becsüljük meg. a) 3 napon át tartó forralás 1,5 ml víz és 1,5 ml acetonitril elegyével: körülbelül azonos mennyiségű A és C jelzésű vegyület, mintegy 5% B + D jelzésű vegyület a célvegyületek hozama közel 50%; b) 1 ml metanollal való 3 napon át tartó állás: 98% A, 1% B +D, 1% C (a célvegyületek hozama közel 2%); c) 3 napon át tartó forralás 1 ml metanollal: 70% A, 3% B + D; 27% C (a célvegyületek hozama közel 30%); d) 3 ml ecetsavval való állás 24 óra után: 80% A, 18% B +D, 2% C (hozam közel 20%); 48 óra után: 55% A, 40% B + D, 5% C (hozam, közel 45%); 240 óra után: 80% B + D, 20% C (hozam közel 100%). 7. példa a) 364 mg A jelzésű vegyület 3,64 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát 25 °C-on két héten át állni hagyjuk. Ezt követően az oldatot bepároljuk, a bepárlási maradékhoz nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatának és benzolnak elegyét adjuk, majd a fázisokat elválasztjuk, és a benzolos fázist megszárítása után bepároljuk. így 91%-os hozammal, B jelzésű vegyületet kapunk, melynek maleátsója 164—166 °C-on olvad meg (etánólból kristályosítva). b) 354 mg B jelzésű vegyületet (szabad bázis, maleátsójának képzése útján tisztítottuk) nitrogénatmoszférában 150 °C-on hevítünk. A hevítés után lehűtött anyagot 5 ml acetonban feloldjuk, a kapott acetonos oldathoz 120 mg maleinsav kevés acetonnal készült oldatát adjuk, majd a képződött maleátsó-keveréket kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 1. frakció (mennyisége 161 mg) 60% D-maleátból és 40% B-maleátból áll. A 2. frakció (mennyisége 36 mg; olvadáspontja 156— 158 °C) 75% D-maleátból és 25% B-maleátból áll. 8. példa 364 mg 6-[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-4-acetilhidrazino-3-hexén-2-ont (előállítható 6-[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-4-klór-3-hexén-2-onból és acetil-hidrazinból) 1 ml 2 N kénsavval 12 órán át 20 °C-on állni hagyunk, majd az elegyet az 1. példa b) részében ismertetett módon feldolgozzuk. így 95%-os hozammal C jelzésű vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 106 °C. 9. példa a) 364 mg A jelzésű vegyületet 1 g nátrium-karbonáttal 20 ml etanolban 1 órán át forralunk, majd a reakcióelegyef bepároljuk, a bepárlási maradékhoz pedig víz és benzol elegyét adjuk. A benzolos fázist ezután elkülönítjük, majd bepároljuk. így 85%-os hozammal a 106 °C olvadáspontú C jelzésű vegyületet kapjuk. b) 100 mg C jelzésű vegyületet kismennyiségű dietiléterben feloldunk, majd az oldathoz etanolos sósav-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
