169728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 3-aminopirrol-származékok előállítására
9 169728 10 és a 46. példák szerinti vegyületek különösen hatásosak a a másodlagos feltételes reakciók gátlásában patkányokon (CR2) egy olyan dózis-szintnél, amely nem befolyásolja az elsődleges feltételes reakciót (CR) és a nemfeltételes reakciót (UR). Ismeretes, hogy a másodlagos feltételes reakció arányos az állat szorongási állapotával és ennek gátlása közvetlenül befolyásolható szorongásgátló hatású anyagok segítségével. Az eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze. E táblázatban feltüntettük a vizsgált vegyületek toxicitását is. A táblázat eredményeiből látható, hogy a meprobamát (2-metil-2-propil-1,3-propándiol-dikarbamát) jóval kisebb szorongásgátló hatást mutat, mint a találmány szerinti vizsgált vegyületek. Táblázat Példa száma Op.C° Példa végy mg/kg i.p. egér Adag mg/kg i.p. egér CR2 J CR j UR gátlása nem-befolyásolt/befolyásolt patkánynál 4 500 30 7/10 3/10 0/10 60 10/10 0/10 0/10 30 800 30 4/10 0/10 0/10 60 8/10 0/10 0/10 46 800 30 4/10 0/10 0/10 60 7/10 0/10 0/10 me500 30 3/10 0/10 0/10 probamát 60 6/10 2/10 0/10 Az előnyös beadási mód az orális és a rektális adagolás, de a parenterális beadás is ajánlható. Orális beadásra a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészeti adagolási formákká, például tablettákká, kapszulákká, elixirekké, oldatokká és hasonló készítményekké alakítjuk. Az adagolási egység a szokásos kötőanyagokat, például keményítőt, gumit, zsírsavakat, alkoholokat, cukrokat és a szokásos adalékanyagokat tartalmazhatja. Rektális beadásra a találmány szerinti vegyületeket kúpok alakjában készítjük el, amelyek a hagyományos vivőanyagokat, így például kakaóvajat, viaszt, spermazsírsavat vagy polioxietilénglikolokat és ezek származékait tartalmazhatják. Az adagolás tartománya naponta 0,05 g-tól körülbelül 2,00 g-ig terjed, a beadás előnyösen több adagban történik. A találmány kiterjed olyan gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt tartalmazzák. A következő példákban a találmány szerinti eljárás néhány előnyös kiviteli módját mutatjuk be; ezek a példák segítségére lehetnek a szakembernek a találmány megvalósításában. Az alábbiakban néhány példa kiindulási anyagának fizikai állandóját adjuk meg, illetve a kereskedelemben kapható vegyületeknél katalógus-hivatkozást közlünk. II általános képletű kiindulási anyag (hidroklorid). [Steiger: Org. Synth., 22,13 (1942) és 22,23 (1942).]. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9,13,17, 21, 22, 25, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 39, 42, 91 183—85 6, 24, 41 106—08 10, 15, 28, 40 164—67 11,12,20 123—24 14, 16, 38 175—78 18, 19, 29 270—71 23 167—68 26 196—98 27,37 172—73 30 175—78 III általános képletű ß-dikarbonilvegyület 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 13— Kereskedelmi termék; 20, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 37, 38, 39, 41, 42 9, 10, 31: T. Am. Chem. Soc., 69, 2670 5 (nátriumsó): u.ott Op. 265—68 °C 8: Ber. 2181, (1887) Op. 35—36 °C 21: J. Am. Chem. Soc, 66, 1220. 22: u.ott 25: u.ott 32: Org. Synth. 21, 4 (1941) Fp. 100 °C/0,4 Hgmm, 33: J. Am. Chem. Soc. 66, 1220 Fp. 67 °C/20 Hgmm Fp. 157 °C (atm. nyomás) Op. 56—58 °C 34: J. Am. Chem. Soc. 67, 1969 35: J. Am. Chem. Soc. 66, 1220 36: u.ott 91: J. Am. Chem. Sec. 64, 1969 Fp. 243—45 °C (atm. nyomás) Fp. 140 °C/0,4 Hgmm Fp. 102 °C/20 Hgmm Fp. 90 °C/38 Hgmm Op. 72—75 °C 1. példa 3-acetil-3-amino-5-metil-2-fenil-pirrol-hidroklorid a) 2 g (0,015 mól) amino-2-fenilacetonitril és 1,4 g (0,014 mól) acetilaceton elegyét 30 ml vízmentes benzolban 100 mg p-toluolszulfonsav jelenlétében olajfürdőn három óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk és így olajszerű maradékot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson desztillálunk. A kapott vegyület forráspontja 150 °C/0,1 Hgmm. b) 0,40 g fémnátriumot feloldunk 15 ml vízmentes etanolban, ezután az a) pont szerint előállított vegyület 2,5 g mennyiségét vízmentes etanolban oldva cseppenként hozzáadjuk az ily módon készített oldathoz és az elegyet négy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően száraz hidrogénkloridot buborékoltatunk keresztül az etanolos oldaton. Ekkor csapadék képződik, amelyet szűréssel elkülönítünk és etanol-dietiléter-elegyből átkristályosítunk. Ily módon 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 242 °C-on (bomlás közben) olvad. A szabad bázist úgy kapjuk, hogy a hidroklorid 5%-os vizes nátriumhidroxiddal lúgosított vizes oldatát etilacetáttal extraháljuk. Op. 220 °C (metanolból). 5
