169728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 3-aminopirrol-származékok előállítására
3 1^9728 4 csoportok például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, terc-butoxi-csoportok; a „helyettesített benzoil" kifejezés olyan benzoil-csoportot képvisel, amely fluor-, klór-, bróm- vagy (C,_4 )alkoxi-szubsztituenst tartalmaz; a ,,(C2 _ 4 )alkilidén" megjelölés lényegében etili- 5 dén-, propilidén-, izopropilidén-, butilidén- és izobutilidén-csoportra vonatkozik; a „halogénatommal helyettesített benzilidén" kifejezés olyan benzilidén-csoportot jelöl, amely az aromás gyűrűben klór-, fluor- vagy brómatommal vart helyettesítve, így például o-klórbenzilidén-, 10 m-klórbenzilidén-, p-klórbertzilidén-, p-fluorbenzilidén-, o-fiuorbenzilidén-, m-brómbénzilidén-csoportot képvisel. Abban az esetben, ha az R4 és R 5 szubsztituensek együtt egy —CO—(CH2) 3 csoportot alkotnak, a karbo. nil-csoport a pirrolgyűrű azon szénatomjához kapcsoló- 15 dik, amely az R4 szubsztituGnst hordja. Az (I) általános képletü vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok a származékok, ahol R hidrogénatom, metil-, benzil- vagy klóratommal helyettesített benzil-csoport, R, hidrogénatomot, fenil-, metil-csoport- 20 tal helyettesített fenil-, metoxi-csoportot, fluor- vagy klóratomot képvisel, R2 jelentése hidrogénatom, acetil-, metil- vagy metilszülfonil-csoport, R3 hidrogénatom vagy metil-csoport, R4 acetil-, propiönil-, butiril- metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, karboxil-, karbamoil- vagy 25 benzoil-csoport, R5 hidrogénatomt metil-, metoxikarbonil-, karbamoil- vagy karboxil-csopqrt, R2 és R 3 együtt benzilidén- vagy klóratommal helyettesített benzilidéncsoportot képvisel, R4 és R 5 együtt pedig egy —CO—(CH2) 3 csoportot alkot, ahol a karbonil-csoport 30 a pirrolgyűrű azon szénatomjához kapcsolódik, amely az R4 szubsztituenst hordja. Ugyancsak ide tartoznak e származékok gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott addíciós sói is. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értei- 35 mében űgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü a-aminonitrilt, vagy e vegyület savaddíciós sóját, ahol 5 R hidrogénatom és R, jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk — e képletben R4 és R 5 jelentése 40 a fenti és X egy—C= — vagy egy —CH2—C— képletü O csoportot képvisel, ahol —CH2 — az R 4 szubsztituenshez kapcsolódik — •. A szakember Számára emellett 45 kézenfekvő, hogy olyan anyagok, amelyek ehhez hasonló kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így a ß-dikarbonil-vegyületek vagy az acetilénkarbönii-vegyületek, ugyanolyan előnyösen használhatók. A kiindulási vegyületekként használt aminonitrileket 50 lényegében Steigernek az Organic Synthesis, 22, 13, 1942 és 22,23,1942 irodalmi helyen ismertetett módszere szerint állítjuk elő. A (III) általános képletü vegyületek általában kereskedelmi forgalomban levő termékek vagy a kereskedelmi 55 termékek ismert módon való átalakítása útján kaphatók. A reakció általában egy nyíltszénláncú közbenső vegyület, amely a (IV) általános képlettel ábrázolható, vagy ennek tautomer imin-formája képződéséhez vezet, amely kívánt esetben elkülöníthető, tisztítható és ismert ana- 60 litikai módszerekkel azonosítható az (I) általános képletü végtermékekké történő ciklizálás előtt. Ez a vegyület nyers állapotban is alkalmazható az előállítást követő ciklizáeiós lépésben anélkül, hogy a végső kitermeléseket befolyásolná. 65 A (II) és (III) általános képletü vegyületeket lényegében ékVimölekuláris mennyiségbén Valamely vízmentes szerves oldószerben reagáltatjuk egymással. A vízmentes szerves oldószerek a benzol, dioxán, tetrahidrofurán, kis szénatomszámú alkanol és hasonló vegyületek közül kerülnek ki. A reakcióelegyhez kis mennyiségű p-toluolszulfonsavat is adagolhatunk katalizátorként és az elegyet 2 óra és 28 óra időtartam alatt visszafolyatás közben melegítjük. A képződő (IV) általános képletü közbenső terméket elkülöníthetjük,és kívánt esetben azono-Síthatjuk> vagy úgy, ahogy kapjuk, használhatjuk a következő ciklizáeiós lépésben, amelyet bázisos katalizátorok, így a periódusos rendszer I. és II. csoportjában található fémek karbonátjai, hidroxidjai, alkoxidjai, hidridjei vagy amidjai, jelenlétében hajtunk végre. A reakciót ebben az esetben is valamely oldószer jelenlétében vitelezzük ki. Az oldószer előnyösen legfeljebb négy szénatomszámú vízmentes rövidszénláhCú alkanol. A ciklizáeiós reakció szobahőmérsékleten játszódhat le, de néha szükséges a melegítés vagy a visszafolyatás közbeni forralás annak érdekében, hogy meggyorsítsuk a ciklizálási reakciót, amely általában 1—30 óra hossza alatt teljessé tehető. Bizonyos esetekben azt észleltük, hogy akkor, ha X egy —Cs C— képletü csoportot jelent, az (I) általdttös képletü aminopirrol-származékok egyetlen reakciólépésben kialakulnak. Ebben az esetben a (II) általános képletü aminonitrilt vagy ennek egy savas addíciós sóját és a (III) általános képletü vegyületet, ahol X egy —C=C— képletü csoport, lényegében ekvimolekuláris mennyiségben összekeverjük valamely szerves oldószer, például egy vízmentes (C|__4)alkanol, kloroform, tetrahidrofurán, benzol és hasonló oldószerek és valamely alkálifém- vagy alkáli földfém-karbonát vagy -hidroxid katalizátor jelenlétében és a kapott elegyet körülbelül 3^5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az (I) általános képletü végtermékeket a reakcióelegybői szabad bázisok vagy gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sók alakjában a szakember szamára ismert bármilyen módszer segítségével különíthetjük el. Ilyen elkülönítési módszerek általában a következő lépésekből állnak: az oldószer lepárlása a reakcióelegyből, ezt követően a maradékhoz újabb oldószer hozzáadása, az oldószer eltávolítása és a kapott szilárd anyag, folyadék vagy olaj alakú termék tisztítása átkristályosítással, frakcionált desztillációval vagy csökkentett nyomáson való desztillálással; Amennyiben közvetlenül szilárd kristályos terméket kapunk a reakcióból, ezt egyszerűen szűréssel elkülönítjük, és kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk. Az átkristályosításnál alkalmazott oldószer előnyösen valamely C[C4 -rövidszénláncú alkanol, dietiléter vagy ezek elegye lehet. Az (I) általános képletü vegyületeknek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sóiként szokásosan a következő sók jönnek elsősorban számításba: hidroklorid, hidröbromid, hidrojodid, szulfát, foszfát, benzoát, oxalát, acetát, metánszulfonát, ciklohexilszulfonát és hasonló sók, amelyek előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletü vegyületeket szabad bázis alakjában a kérdéses gyógyszerészetileg elfogadható savval reagáltatjuk. Megfordítva, a szabad bázisokat a meglelő, savas addíciós sókból úgy állíthatjuk elő, hogy e sókat ekvimolekuláris mennyiségű bázisos anyagokkal reagáltatjuk. 2
