169727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolok előállítására
17 169727 18 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a 3. és 4. példában megadott termékek rendelkeznek a legerősebb értágító hatással. Ezek a vegyületek az aorta nyomás befolyásolása nélkül jelentős hatást fejtenek ki a koronáriás, a femorális és a vertebrális átfolyási teljesítményre. A termékek növelik a szív-kontrakció amplitúdóját, ugyanakkor csak igen kevéssé és csak átmenetileg fokozzák a szívverések gyakoriságát. Mindezen hatások mellett emberi vérrel végzett kísérletek során kimutattuk, hogy a 3. példa szerint előállított vegyület 10~3 mól koncentrációban gátolja a 200 y/ml kollagénnel vagy 5 mmól/1 ADP-vel kiváltott vérlemezke-aggregációt. A vegyület 2X 10 4 mól koncentrációban még a 2,5 mmól/1 mennyiségű adrenalinnal kiváltott vérlemezke-aggregációt is megakadályozza. A méréseket R. J. Prost módszerével végeztük [Coagulation 4, 145— 151 (1971)]. A 3. példa szerint előállított vegyület 5 mg/kg-os intravénás dózisban védőhatást fejt ki a patkány iszkémiás agyi hipoxiájával szemben. Fulladásos kísérletekben a vegyület jelentősen megnyújtja az EEG-jelek megszűnésének idejét, és az élesztés során jelentősen csökkenti az EEG-jelek kimaradásának idejét. A hipoxia-ellenes hatás az injekció beadása után legalább 4 órán keresztül fennmarad. A hipoxiát altatott patkányok fej-artériájának és főartériájának elszorításával idéztük elő. E kezelés következtében eltűnnek az elektroenkefalogram jellemző hullámai. Az első érelszorítást mintegy 2,5 órával az állat előkészítésének befejezése (altatás, artériák szabaddá tétele, elektródák elhelyezése) után végeztük, majd 60 perces időközönként még háromszor szorítottuk el az ereket. A vizsgálandó vegyület beadása után az aktivitást az alábbi adatok figyelembevételével értékeltük: a) az EEG-jel kimaradásának időpontja az artéria elszorítása után, A 3. példa szerint előállított vegyület kutyákon a kardiális hipoxia ellen is védőhatást fejt ki. A hátsó intraventrikuláris koronária-artériák részleges lekötése után a 3. példa szerint előállított vegyületet a Soddi-Pallares módszer szerint („The polarizing treatment in cardiovascular conditions" 2. kötet, 198—238. oldal (szerk.: E. Bajusz; kiadó: S. Kerger, Basel—New York [1966]). 10 vagy 25 mg/kg-os dózisban intravénás úton adtuk be kutyáknak. Azt tapasztaltuk, hogy a vegyület növeli a kardiális kontrakciók erejét, és javítja a ventrikuláris dp/dt arányt. Ez utóbbi arány javulása arra utal; hogy a hatóanyag növeli a myocardiális rostok kontraktilitását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan 200—1000 mg-os napi dózisban adagolhatjuk, például 100—250 mg egységdózist tartalmazó tabletták 10 15 20 25 30 35 40 b) az EEG-jel kimaradásának időtartama az érelszorítás idején, illetve az érelszorítás megszüntetése után, és AC c) az EEG-jel normalizálódásának ideje az artériák elszorításának megszüntetése után. 50 55 60 65 vagy drazsék, vagy szirupok formájában. A vegyületekből adott esetben injekciós készítményeket is előállíthatunk, amelyeket 250—500 mg-os napi dózisban adhatunk be a kezelendő egyéneknek. A gyógyászati készítmények összetételét az alábbi példákban ismertetjük. 22. példa 250 mg hatóanyagtartalmú tabletták A 3. példa szerint előállított vegyület 250 mg Amidon 70 mg Dikalciumfoszfát 100 mg Kolloid szilíciumoxid 10 mg Magnéziumsztearát 10 mg Karboxilamidon 10 mg összsúly: 450 mg 23. példa 20 mg/ml hatóanyagtartalmú injekciós oldatok A 3. példa szerint előállított vegyület hídroklorid-sója 100 mg Nátriumklorid 28 mg Víz q.s. ad 5 ml Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű l-fenil-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — ahol az to-dialkilamino-alkoxi-lánc a 2', 3' vagy 4' helyzetben kapcsolódhat a benzol-gyűrűhöz, és n értéke 2 vagy 3, Rj és R2 azonos, egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, vagy Rj és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt 5 vagy 6 tagú, telített nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot képezhet, amely adott esetben egy további oxigénatomot is tartalmazhat, R3 hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent, és R4 hidrogénatomot vagy fenil-csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű ciklohexanon-2--ecetsav-származékot — ahol R4 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű aminofenollal — ahol R3 jelentése a fenti — kondenzálunk, majd a kapott (IV) általános képletű l-hidroxifenil-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolt — ahol R3 és R 4 jelentése a fenti — egy (VI) általános képletűco-dialkilamino-1-klór-alkánnal — ahol R], R2 és n jelentése a fenti — alkilezzük; vagy b) valamely (II) általános képletű ciklohexanon-2--ecetsav-származékot — ahol R4 jelentése a fenti — egy (V) általános képletű co-dialkilamino-alkoxi-anilinnel — ahol RI; R 2 , R 3 és n jelentése a fenti — kondenzálunk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyü-9
