169727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolok előállítására
3 169727 4 előnyösen az azeotropképzéshez különösen alkalmas toluolt vagy xilolt használjuk, a reagensek mennyiségire vonatkoztatva 4,5—10 térfogatnyi mennyiségűért. A reagenseket általában ekvimoláris mennyiségben használjuk fel, adott esetben azonban az aminofenol-reagenst a y-ketokarbonsavra vonatkoztatva 1,1—1,2 mólos fölöslegben is alkalmazhatjuk. A komponensek reagál tatását a vízleválás megszűnéséig folytatjuk; ez általában 3—6 órát vesz igénybe. A képződött vizet célszerűen vízelválasztó feltétben fogjuk fel. A reakció lezajlása után az oldószer egy részét kívánt esetben vákuumbepárlással eltávolítjuk, a szilárd reakcióterméket hűtéssel kikristályosítjuk, a kristályos terméket vákuumban leszűrjük, és a reagálatlan aminofenol fölöslegének eltávolítása érdekében erős ásványi sav híg oldatával mossuk. Végül a terméket vízzel mossuk, szárítjuk, és oldószeres átkristályosítással tisztítjuk. A fenti eljárással a (IV) általános képletű fenolokat 75—95%-os hozammal kapjuk. Az így előállított (IV) általános képletű fenolokat tetszés szerinti ismert eljárással alkilezhetjük az co-dialkilamino-1-klór-alkánokkal. Célszerűen úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű fenol alkálifémsóját 60—80 °C-on, rövidszéílláficú alkohol, így etanol vagy terc-butanol jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő co-dialkilamino-1-klór-alkánokkal. Alkálifémsóként előnyösen nátrium- vagy käliümsokät alkalmazunk, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy a (IV) általános képletű fenol-vegyületet a reakcióban oldószerként felhasznált alkohol 20—30 térfogatnyi mennyiségében oldott, ekvimoláris mennyiségű alkálifémmel kezeljük. Az így kapott fenolát oldatához vagy szuszpenziójához nedvesség kizárása mellett körülbelül 60 °C-on, keverés közben a fenol-vegyületre vonatkoztatva "1,1—1,2' mól mennyiségű dialkilamino-1-klór-alkánt adunk. Az adagolás után az elegyet a reakció befejeződéséig — általában 4—6 órán át — 60—80 °C-on keverjük. Ezután az oldószert vagy annak egy részét vákuumbepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot erős ásványi sav (például sósav) híg oldatában oldjuk, a semleges vagy savas kémhatású szennyeződéseket alkalmas oldószerrel végzett mosással eltávolítjuk, majd a vizes fázis pH-ját ammóniumhidroxid-oldattal vagy nátriumkarbonát-oldattal 8 és 9 közötti értékre állítjuk. A kivált olajos fázist alkalmas oldószerrel extraháljuk, a szerves oldatot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítva maradékként az (I) általános képletű végterméket kapjuk, amely állás közben kristályosodik, vagy adott esetben olajos konzisztenciájú anyag marad. Ha a kivált termék szilárd halmazállapotú, a terméket oldószeres átkristályosítással tisztíthatjuk. Ilyen módon 50—80%-os hozammal állíthatunk elő (I) általános képletű bázisokat. A bázisokat önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmazható, nem-toxikus savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Amennyiben olajos konzisztenciájú végterméket kapunk ; úgy a terméket nagyvákuumban végzett desztilláeióval tisztíthatjuk, vagy a terméket közvetlenül szilárd halmazállapotú sóvá alakíthatjuk át, és ezt a sót tisztíthatjuk átkristályosítással. A találmány szerinti b) eljárásváltozat értelmében a fentiekben megadottakhoz hasonlóan járunk el, azaz az oÉ-eiklohexanon-eeetsav és az w-dialkilamino-alkoxi-anilin ekvimoláris elegyét a keletkezett víz ázeotrop förrfttjában történő eltávolítására alkalrnas oldószer jelenlétében melegítjük. A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, majd a szervés oldatot erős ásványi sav híg vizes oldatával extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd a savas—vizes fázisokat egyesítjük, ammóniumhidroxid-oldattal vagy nátriumkarbonát-oldattal pH= 8—9 értékre lúgosítjuk, a kivált bázist a fentiekben megadott rtiódon alkalmas oldószerrel kivonjuk, végül az oldószert bepárlással eltávolítjuk. Ilyen módon 70—85%-os hozammal állíthatunk elő nyers (I) általános képletű bázisokat. Ezeket a termékeket a fent megadott módon átkristályosítással, desztillációval vagy sóképzéssel tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek élőállítását a J. Am. Chem. Soc. 85, 207 (1963), a Chérii. Bér. 92, 1472 (1959) és a Chem. Ber. 95, 307 (1962) közlemény ismerteti. A reagensként felhasznált (III) általános képletű hidroxianilin-származékok közismert, kereskedelemben kapható vegyületek. A b) eljárásváltozat szerinti módszer során reagensként felhasznált (V) általános képletű vegyületeket a J. Org. Chem. 16,1421 (1951) és a Helv. Chim. Acta 43, 1971 (1960) közleményben leírt módszerrel állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű a-klór-to-szubsztitüált amino-alkánok közismert reagensek. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa l-[4'-(ß-Dietilamino-etoxi)-fenil]-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indol előállítása. Ezt a vegyületet az a) eljárásváltozat szerint állítjuk elő. a) Keverővel, Dean-Stark vízelváíasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott, 1 literes gömblombikba 7,8 g (0,50 mól) ciklohexanon-2--ecetsavat, 55 g (0,50 mól) p-aminofenolt és 600 ml toluolt mérünk be, és az elegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Amikor az elválasztó feltétben 19 ml víz gyűlt össze (ez mintegy 3 órát vesz igénybe), a keverést és forralást leállítjuk, a reakcióelegyet 60 °C-ra hűtjük, a vízelválasztó feltéttel felszerelt hűtőt leszálló hűtőre cseréljük, a lombikba kapillárist helyezünk, és az oldószer felét (kb. 300 ml) 40—60 °C-on lepároljuk. A maradék oldatot 10 °C-ra hűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük, majd a reagálatlan aminofenol eltávolítása érdekében 3 N vizes sósavoldattal mossuk. A mosást vízzel folytatjuk, végül a terméket foszforpentoxid fölött vákuumban szárítjuk, és acetonból átkristályosítjuk. Ilyen módon 90,5 g (79%) l-(4-hidröxi-fenil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolt kapunk; po.: 210 °C. Elemzés a C14 H 13 NÓ 2 képlet álapján (M= 229,27): számított: C: 73,34%, H: 6,59%, N: 6,11%; talált: C: 73,19%, H: 6,44%, N: 6,30%. b)Keverővel, kalciumkloridos csővel felszerelt leszálló hűtővel, hőmérővel és bróm-adagoló feltéttel ellátott, háromnyakú gömblombikba 2,75 g (0,071 g-atom) káliumot és 70 ml tere-butanolt mérünk be. Miután a reakcióelegy szobahőmérsékletre hűlt le, a lombikba 16,3 g (0,07 mól) l-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
