169704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-amino-3-(p-hidroxi-fenoxi) -propán-2-olok előállítására

169704 10 tekintetében legfeljebb 1/200-ad olyan hatékonyak, mint az izoprenalin, és az értágító hatás tekintetében az izoprenalinnál 1/100 000-szor kevésbé hatékonyak. A vizsgált találmány szerinti vegyületek szívfrekvencia hatásjele a maximális izoprenalin hatásjelnek 80%-a vagy ennél nagyobb volt. 1. táblázat A példák termékei Szívfrekvencia Értágítás Szelektív értágítás szívfrekvencia Hatékonyság (max. 100%) Izoprenalin 0,05 0,01 0,2 •• i\ 100 1. 30 >1000 >33 100 2. 30 >1000 •>33 86 3. 62 >1000 >16 78 4. 32 >1000 >31 86 5. 11 >1000 >90 100 6. 10 >1000 >100 97 7. 32 >1000 >31 87 8. 28 >1000 >35 87 A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületek rendszerint olyan alakban adhatók be, amely a hatóanyagot szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós só, például hidrogén-klorid, laktat, acetát, szulfamát stb. alakjában, farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazza, és perorálisan, rektálisan vagy injekcióként adható be. Ezért a találmány szerinti vegyületeken itt a szabad aminbázist vagy a szabad bázis savaddíciós sóját értjük akkor is, hogy a vegyületeket általánosan vagy egyedileg írjuk le, kivéve azt az esetet, amikor olyan kifejezést használunk, például a példákban, amely nem felel meg ennek a tág értelmezésnek. A vivőanyag szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígító vagy kapszula lehet. Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek előállítása is tárgya a találmánynak. A hatóanyag mennyisége rendszerint a készítmény 0,1-95 súly%-a, injekciós készítményekben célszerűen 0,5-20 súly%-a és perorális beadásra szánt készítményekben 2-50 súly%-a lehet. A perorális beadásra szánt egyszeri adagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállításakor a választott vegyületet szilárd, por alakú hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mamuttal, keményítővel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékkal vagy zselatinnal, valamint súrlódást csökkentő szerrel, például magnéziumsztearáttal, kalciumsztearáttal, polietilén-viaszokkal stb. keverve, tablettákká sajtoljuk. Drazsé készítésére az így készült tablettamag adott esetben arabmézgát, zselatint, talkumot, titándioxidot stb. tartalmazó tömény cukoroldattal vonható be. A tablettákat továbbá könnyen párolgó szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben oldott lakkal is be lehet vonni. A bevonathoz festéket is adhatunk, hogy a különféle hatóanyagokat vagy a hatóanyag eltérő mennyiségeit tartalmazó tablettákat meg lehessen különböztetni egymástól. A gyöngy alakú, zárt, lágy zselatinkapszulák zselatinból és például glicerinből készülnek. Ezek és más hasonló zárt kapszulák készítésekor a hatóanyagot növényi olajjal keverjük. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyag-granulátumot szilárd, por alakú hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel (ez burgonyakeményítő, kuko-20J ricakeményítő vagy amilopektin lehet), cellulóz-i származékkal vagy zselatinnal keverten tartalmazzák. Rektális beadásra szánt adagok végbélkúpok alakjában állíthatók elő; ezek a hatóanyagot közömbös kémhatású zsíralapban elkeverve tartalmazzák. Az 25 ilyen adagokat úgy is előállíthatjuk, hogy a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverjük, és kemény zselatinból készült végbélkapszulákba töltjük. A perorális beadásra szánt folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók lehetnek. Az 30 oldatok 0,2-20 súly% hatóanyagot tartalmazhatnak, a kiegészítő rész cukor és etanol, víz, glicerin és propilénglikol elegye lehet. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmények színező anyagokat, ízesítőket, szacharint és sűrítőszerként karboxi-metil-cellu-35 lózt is tartalmazhatnak, és különféle adagokat tartalmazó ampullákban állnak rendelkezésre. A perorális beadásra szánt tablettákat szokásos módon állítjuk elő. Sok tablettát, különösen a keserű vagy maró 40 ízűeket, bevonattal látunk el. Ez azt jelenti, hogy a tablettákat cukorréteggel vagy más alkalmas réteggel vonjuk be. A tablettákat rendszerint elektronikus számlálószerkezettel ellátott gépekkel csomagolják. A csoma-45 golások üvegből vagy műanyagból készült tégelyek, dobozok, tubusok és különleges adagolásra alkalmas csomagolások is lehetnek. A hatóanyagok napi adagja változhat, és a beadás módjától függ, de általános szabály, hogy perorális 50 beadás esetén naponta 100—400 mg és intimvénás beadás esetén naponta 5—20 mg alkalmazható. A következő példák a találmány elvét és kivitelezését közelebbről szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat 55 Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa l-(2-Fenil-2-hidroxi-1 -metil-etilamino)-3-(p- hidroxifenoxi)-2-pronanol 60 2,5 g l^-epoxi-3-(p-benzüoxi-fenoxi)-propánhoz hozzáadunk 1,5 g l-fenil-2-amino-l-propanolt és 25 ml izopropanolt, és a kapott oldatot 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 95%-os etanol-65 ban oldjuk, és az oldatot aktív szénnel kezeljük. Az 5