169701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxazolin-származékok előállítására
169701 csoport — valamely (III) általános képletű /J-aminoalkohollal - ahol R1 hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy hidroximetil-csoportot, R2 metil- vagy hidroximetil-csoportot, R3 pedig hidrogénatomot vagy fenilcsoportot jelent — reagáltatjuk, 5 majd kívánt esetben — amikor R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű — a kapott vegyületet ecetsavanhidriddel vagy szerves savkloriddal vagy izocianáttal reagáltatjuk. Abban az esetben, ha a (II) képletű kiindulási 10 vegyületként karbonsavat használunk, azaz X jelentése karboxilcsoport, előnyös a reakciót a /3-aminoalkohol 10-20% feleslegével vízmentes xilolban lefolytatni, az oldószer forráspontján. A reakcióban keletkező vizet xilol-víz azeotrop elegy formájában - 15 vízelválasztó feltétet alkalmazva folyamatosan kidesztüláljuk a rendszerből, és 8—12 órai forralás után kapjuk a kívánt terméket. Amennyiben karbonsavnitrilből indulunk ki, azaz X jelentése nitrilcsoport, a reakciót vízmentes oldó- 20 szerben vagy oldószer nélkül célszerű végezni, katalizátor jelenlétében, 80-160 °C, célszerűen 80-120 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként felhasználható a 30—100% közötti feleslegben vett kiindulási anyagok valamelyike — célszerűen az aminoalkohol — de 25 megfelelő forráspontú vízmentes alkoholokat, például i-propanolt vagy n-butanolt is használhatunk erre a célra. Katalizátorként alkálifém-alkoholátokat — célszerűen nátrium-metilátot vagy nátrium-etilátotvagy oldható cink- vagy kadmium-sókat — célszerűen 30 kadmium-acetátot, cink-acetátot vagy cink-kloridot — alkalmazhatunk, 0,01-0,1 mól/mól közötti mennyiségben. A reakció közben ammóniagáz fejlődik, a reakció végét az ammóniagáz fejlődés megszűnése jelzi. 35 Abban az esetben, ha az (I) általános képletű 2-oxazolinszármazék 4-es helyzetű hidroxi-metilcsoportját vagy csoportjait acilezni kívánjuk, lényegében kétféle módon járhatunk el. Ha acetátot kívánunk képezni, akkor a hidroxi-metil-vegyületet ecet- 40 savanhidriddel acilezzük savmegkötő bázis, előnyösen piridin jelenlétében, melynek feleslege egyszersmind oldószerként is szolgál. Egyéb észterek előállítását hasonló körülmények között végezzük, de acilezőszerként a megfelelő frissen készített sav-kloridot 45 alkalmazzuk, legfeljebb 15%-os feleslegben. Ha a hidroxi-metil-csoport karbamoilszármazékát kívánjuk képezni, akkor a hidroxi-metil-vegyületet a megfelelő izocianáttal benzol jelenlétében forraljuk. A kiindulási vegyületek ismertek. A (II) általános képletű vegyületeket ismert módon lehet előállítani (806 710 sz. kanadai szabadalmi leírás; 715 663 sz. belga szabadalmi leírás; 3 634 444 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ugyancsak ismert módon állíthatók elő a (III) általános képletű ß-aminoalkoholok (718 569 sz. német szabadalmi leírás; 2 413 153 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárásban reagensként például a következő kiindulási vegyületeket használhatjuk fel: n általános képletű karbonsav: bisz(p-klór-fenoxi)ecetsav. II általános képletű karbonsavnitril: bisz(p-klór-fenoxi)-acetonitril. ül általános képletű aminoalkoholok: 2-amino-2-metil-l-propanol-2-amino-2-metü-l,3-propándiol, 2-amino- 2-etil-l,3-propándiol, 2-amin-2-hidroximetil-l ,3-propándiol, L-treo-l-fenü-2-amino-l ,3-propándiol. Acilező ágensek: ecetsavanhidrid, nikotinoil-klorid, p-nitro-benzoil-klorid, p-klór-benzoil-klorid, 3,4,5-trime t o xi-benzoil-klorid, 4-metoxi-3,5-diklór-benzoilklorid, p-toluol-szulfonil-klorid. Izocionátok: metil-izocianát, etil-izocianát, fenil-izocianát. Az (I) általános képletű 2-oxazolin-származékok értékes farmakológiai aktivitással rendelkeznek, elsősorban koleszterin- és lipidszint-csökkentő hatásúak. A találmány szerinti vegyületek szérum-lipidcsökkentő aktivitását az I. táblázatban tüntetjük fel. A farmakológiai vizsgálatokat a következő módon végeztük: 180—220 g súlyú normolipémiás hím patkányokat 10 napon keresztül perorálisan a vegyületek 30 és 100 mg/kg-os dózisaival kezeltünk. Az állatokat all. napon elvéreztettük és a szérumból meghatároztuk a szérum összkoleszterin [Zlatkis, A.; Zak, B.; Boyle, A. J.; Lab. Clin. Med., 4L, 486 (1953)], a szérum triglicerid [Van Handel, E. és Zilversmit, D. B.; J. Lab. Clin. Med., 50, 152 (1957)], és a szérum szabad zsírsav [Dole, V. P., J. Clin. Invest., 35, 150 (1956)] mennyiségét, összehasonlító vegyületként az Atromid-S-t [2-metil-2-(p-klór-fenoxi)-propionsavetilészter] alkalmaztunk 100 és 300 mg/kg-os per os dózisokban. A táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek koleszterin- és trigliceridszint csökkentő aktivitása meghaladja az összehasonlító vegyület aktivitását. I. táblázat A I. általános képletű vegyületek szérum-lipidcsökkentő hatása hím patkányokon Szérum Vegyület Dózis mg/kg per os koleszterin tartalom változás % triglicerid tartalom változás szabad zsírsav tartalom változás 2-[Bisz(4'-klór-fenoxi)-metil]- 30 4-metil-4-hidroximetil-2-oxazolin 100 -45,3 -44,9 -45,3 -34,7 +26,7 +82,3 2-[Bisz(4'-klór-fenoxi)-metü]-4-metil-4-acetoximetil-2-oxazolin 30 100 -25,6 -45,2 -26,3 -38,6 -11,7 +20,8
