169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
7 169700 8 ismertetett) inert szerves oldószerben, 35 °C alatti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0-10 °C hőmérsékleten - ami a Z3 , szubsztituens jellegétől függ-, adott esetben savelvonó szer, így valamely szerves bázis (például piridin) jelenlétében, előnyösen vízmentes körülmények között reagáltatjuk és adott esetben az előállított terméken jelenlevő védőcsoportot (-csoportokat) eltávolítjuk, vagy e) valamely (XX) átlalános képletű vegyülettel -ebben a vegyületben K jelentése az -NH-Z6 csoport, ahol Z6 jelentése a már megadott, vagy K jelentése a (XXI) általános képletű csoport (ebben a csoportban Rs, R 6 és R 7 jelentése a már megadott) — inert szerves oldószerben, 35 °C alatt, előnyösen kb. 0-10 °C hőmérsékleten, adott esetben savelvonó szer, így valamely szerves bázis (például piridin) jelenlétében, előnyösen vízmentes körülmények között reagáltatjuk és adott esetben az előállított terméken jelenlevő védőcsoportot (-csoportokat) eltávolítjuk. A (XVIII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (XXIII) általános képletű vegyületet (a képletben Z3' jelentése a már ismertetett) önmagában ismert módon, vízzel, tiolokkal, alkoholokkal, karbonsavakkal, aminokkal stb. reagáltatva átalakítjuk. A (XX) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (XXII) képletű vegyületet önmagában ismert módon, vízzel, tiolokkal, alkoholokkal, karbonsavakkal, aminokkal stb. reagáltatva átalakítjuk. A reakciót inert szerves oldószerben, így diklór-metánban, acetonitrilben, etil-acetátban, benzolban, toluolban vagy ezek keverékeiben hajtjuk végre. A (X) képletű kiindulási anyagok - amelyekben a (XI) és (XII) csoportok karboxilcsoportjai és adott esetben más reaktív csoportjai megfelelően védettek - önmagában ismert módon előállíthatók. A karboxilcsoport megvédésére például előnyösen alkalmazhatók észtercsoportok, így az (R")j -*Si -vagy az (R")2>Si< szililcsoport (e csoportokban R" jelentése kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos halogénalkü-, aril-, aril-(kevés szénatomos)-alkil-, vagy kevés szénatomos alkoxicsoport), adott esetben szubsztituált benzilcsoport vagy benzhidrilcsoport, adott esetben szubsztituált (előnyösen halogénnel szubsztituált) fenacilcsoport, triklóretil- vagy tercbutil-csoport. Kiindulási anyagokként igen előnyösen használjuk azokat a vegyületeket, amelyekben a (XI) és (XII) képletű csoportok szililészterei vannak jelen. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy a szabad karboxilcsoporttal rendelkező (X) képletű vegyületeket például N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal, trimetil-szililacetamiddal, trimetil-klórszilánnal, dimetil-klórszilánnal reagáltatjuk. A (XIII), (XIV), (XVIII), (XXIII) és (XX) képletű kiindulási anyagok önmagában ismert módon, például az alábbi irodalmi helyeken leírt eljárásokkal állíthatók elő: R. Graf, Angew. Chem. 80,179 (1968); L. I. Szamarai et al, Zs. Otscs. Him. 39,1511 (1969); M. Kulka, Can. J.Chem. 37,525 (1959); J. Mihalszki et al, Roczniki Chem. 31,585 (1957); G. I. Derkah et al, Zs. Obscs. Him. 38, 1784 (1968); G. I. Derkah et al, Zs. Obscs. Him. 35, No. 12,p. 2220 (1965); E. S. Gubnitszkaja et al, Zs. Obscs Him. 40, 1205 (1970); L. I. Szamarai et al, Zs. Obscs. Him. 39,1712 (1969); A. V. Narbut et al, Zs. Obscs. Him. 38,1321 (1968); 5 G. Tomaschewski et al. Arch. Pharm. 301, 520 (1968) és G. I. Derkach, Angew. Chem. 81,407 (1969). A cefalosporán-mag 3-helyzetében levő, adott esetben szubsztituált metilcsoportja az aminocsoport fent 10 említett reakciója után egy következő műveletben valamely még előnyösebben szubsztituált metilcsoporttá szintén átalakítható. . A találmány szerinti eljárással előállítható tipikus vegyületek a következők: 15 (la) D-6-[os-[3-dietoxi-foszfinil)-tioureido]-benzil-karbon-amido ]-penicillánsav, (lb) ]>6-[a43-(dietoxi-foszfinil)-ureidoJbenzilkarbon-amido ]-penicillánsav, 20 (le) D-6-[a-[3-(dietoxi-foszfino-tiofl)-tioureido]|benzil-karbon-amidoj-penicillánsav, (ld) D-6-[a-|[3-(dietoxi-foszfino-tioil)-ureido]l-benzilkarbon-amido ]-penicillánsav, (2a) D-6- [a- [[3-(difenoxi-foszfinii)-tioureido|-benzil-25 karbon-amido]-penicillánsav, (2b) D-6-[a-[3-(difenoxi-foszfinil)-ureido]]-benzilkarbon-amido ]-penicillánsav, (2c) D-6- [a- [3-difenoxi-foszfino-tioil)-tioureido]benzil-karbon-amido]-penicillánsav, 30 (2d) D-6-[a-l3-(difenoxi-foszfino-tioil>ureido]-benzilkarbon-amido ]-penicillánsav, (3a) D-6-[a-p-[bisz-(dimetü-amino)-foszfinil]-tio-ureidoj-benzil-karbon-amidoj-penicillánsav, (3b) D-6- [a- [3- [bisz-(dimetil-amino)-foszfinil ]-ureido]lbenzil-karbon-amidoj-penicillánsav, (3c) D-6-[a-p-[bisz-(dimetU-amino)-foszfino-tioil]• tioureido]-benzü-karbon-amido]-penicillánsav, (3d) D-6-[«-[3-[bisz-(dimetü-amino)-foszfino-tioil]ureidoj-benzil-karbon-amidoj-penicillánsav, 40 (4a) D-6-[a-([3-[difenil-foszfino-tioil)-tioureidolbenzil-karbon-amido ]-penicillánsav, (4b) I>6-[a-([3-(cufenMoszfino-tioil)-ureido]j-benzilkarbon-amido]-penicülánsav, (4c) D-6- [a- |[3-(difenil-foszfinil)-tioureido]-benzil-45 karbon-amido]-penicillánsav, (4d) D-6-[a-([3-(difenü-foszfinü>ureido]l-benzükarbon-amido ]penicillánsav, (5a) D-6- [a|[3-(dimetil-foszfino-tioil)-tioureido]l-benzil-karbon-amido]-penicillánsav, 50 (5b) D-6-[a-|[3-(dimetü-foszfinil>ureido]]-benzükarbon-amidoj-penicillánsav, (5c) D-6-[a-|[3-(dimetil-foszfino-tioil)-ureido]|-benzilkarbon-amidoj-penicillánsav, (6) D-6-[a-[3-(etoxi-szulfonii>ureido]-benzil-55 karbon-amidoj-penicillánsav, (7) D-6- [a- |[3-(fenil-amino-szulfonil)-ureido]]-benzilkarbon-amido ]-penicillánsav, (8) D-6-[a-[3-(diizopropü-amino-szulfonil)-ureido|benzil-karbon-amido ]-penicillánsav, 60 (9) I>6-[a-[3-izopropü-amino-szulfonil)-ureido)benzil-karbon-amido]-penicillánsav, (10) D-6-[a-|3-(etoxi-karbonil-metil-amino-szulfonil)ureidoJ-benzü-karbon-amido]-penicillánsav, (11) D-6-[a-p-(pirid-3-il-amino-szulfonil)-ureido]l-65 benzil-karbon-amido ]-penicillánsav, 4
