169686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 1-etil-3-a-(m-hidroxi-fenil)-1,2,3,a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin és sói előállítására
169686 oldatot visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át melegítjük. Ezután a benzolt vákuumban lepároljuk. E művelet eredményeként az azido-formil-csoport Curtius-féle körülmények között a megfelelő izocianáttá rendeződött át. Ezt a benzol lepárlása után visszamaradó 5 izocianátot ezután a gyűrűs iminné hidrolizáljuk oly módon, hogy azt 1200 ml vízzel, 1200 ml jégecettel és 1200 ml 12 N vizes sósavoldattal egy éjszakán át melegítjük. A hidrolizált keveréket ezt követően lehűtjük, és 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 erősen meglúgosítjuk. Az ily módon keletkezett 3a-(m-metoxi-fenu)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahidroindolt éterrel extraháljuk, elválasztjuk az éteres réteget, azt vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az éteres kivonat szárazra párolása után 153,2 g 3a-(m-metoxi-fenil)- 15 2,3,3a,4,5,6,7-heptahidroindolt kapunk, amely 0,07 mm nyomáson kb. 140 C°-on desztillál át. Kb. 341 g 3a(m-metoxi-fenil)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahidroindolt 600 ml metil-etil-ketonban oldunk, és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 184 g dimetil-szul- 20 fátot. Ezt a reakciókeveréket a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük 1 órán át. Ezután fél óra alatt 1100 ml vizet adunk hozzá, és a keveréket újabb három órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A rendszert ezután 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat- 25 tal külső hűtés alkalmazása közben erősen meglúgosítjuk. A reakcióban keletkező 1-metil-l-3a(m-metoxifenil)-1,2,3,3a,4,5,6,-heptahidroindol a lúgos közegben oldhatatlan, ezért csapadékként kiválik. Elválasztjuk, és éterrel extraháljuk, majd vízzel mossuk és szárítjuk. 30 Az éter vákuumban végrehajtott lepárlása után olaj alakjában marad vissza az l-metil-3a-(m-metoxi-fenil)l,2,3,3a,4,5,6-heptahidroindol5 amely 0,4 mm Hg.o. nyomáson kb. 144 C°-on forr. A kitermelés 325,4 g. A 325,4 g l-metil-l-3a-(m-metoxi-fenil)- 35 l,2,3,3a,4,5,6-heptahidroindolt feloldjuk 2500 ml éterben. Az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadjuk 50%-os fluorobórsav és vízmentes etil-alkohol 50—50%-os elegyét, és az adagolást addig folytatjuk, amíg az oldat a kongóvörösre savassá válik. 40 Ezután az éteres réteget leszívatjuk. A fenti reakcióban keletkezett l-metil-3a-(m-metoxi-fenil)-2,3,3a,4,5,6,7- heptahidroindoUnium-fluoroborátot. tartalmazó vizes réteget állni hagyjuk, amikor is a fluoroborát só lassan kristályosodik. A sót szűrőn 45 gyűjtjük, és a szűrőlepényt éterrel mossuk, majd vízmentes etilalkohol-éter oldószereleggyel trituráljuk. Az oldószert szűréssel elválasztjuk, és a lepényt szárítjuk. A fluoborát sót kb. 392 g-os kitermeléssel kapjuk. 50 55 g l-metil-3a-(m-metoxi-fenil)-2! 3,3a,4,5,6,7-heptahidroindolinium-fluoroborát 500 ml diklór-metánban készített oldatát 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, és 5 óra leforgása alatt hozzáadjuk 103 g N-metil-N-nitrozo-p-toluolszulfonamidból éterben ké- 55 szített diazo-metán oldatát. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán át keverjük. Eltávolítjuk ezután a felülúszó réteget a kivált olajról, amely a megfelelő aziridinium-vegyület, az l-azónia-l-metil-4-(m-metoxi-fenil)-triciklo 60 [4,2,l,02_8a ]dekán fluoroborát sójából áll. Ezt a visszamaradó olajat háromszor, egyenként 1000 ml mennyiségű éterrel mossuk, és az éteres mosófolyadékot elöntjük. A mosott olajat 500 ml-es gömblombik-' ba visszük, és légköri nyomáson kb. 1 órán át 200 65 C°-on melegítjük. Ekkor az l-metil-3a-(m-metoxi-fenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahidroizokinolin keletkezik, amelyet vízmentes etil-alkoholban oldunk. Az alkoholos oldatot ekkor feleslegben levő mennyiségű 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel kezeljük. A lúgos oldatban oldhatatlan oktahidroizokinolin kiválik. A kivált anyagot éterben oldjuk, illetve extraháljuk. Az éteres kivonatot elválasztjuk, és szárítjuk, majd az étert vákuumban lepároljuk. Az így kapott l-metil-3a(m-metoxi-fenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahidroizokinolin 0,5 mm Hg.o. nyomáson kb. 168 C°-on desztillál. Kb. 163 g l-metil-3a-(m-metoxi-fenii)-l,2,3,3a, 4,5,6,7-oktahidroizokinolinból, 90 g nátrium-bórhidridből és 4500 ml tetrahidrofuránból kéve -réket készítünk, és azt kb. 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Most 1630 ml ecetsavat adunk cseppenként hozzá, miközben a hőmérsékletet kb. 10 °C alatt tartjuk. A keveréket fél órán át kb. 5 C°-on keverjük, majd enyhe melegítéssel azt fokozatosan a visszafolyatás hőmérsékletéig melegítjük. Visszafolyató hűtő alatt folytatjuk még a melegítést egy órán át, majd a reakciókeveréket kb. 3 liter 25%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával erősen meglúgosítjuk. Dekantáljuk a tetrahidrofurános réteget, a vizes réteget pedig 3X2 liter éterrel mossuk. Most egyesítjük az éteres és a tetrahidrofurános rétegeket, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A reakcióban keletkezett és száraz maradékként visszamaradó 1-metil-3a-(m-metoxi-fenii)-l,2,3,3a,4,5,6,7a,8-dekahidroizokinolint kb. 3,5 liter éterben oldjuk, és az éteres oldatot 3X2 literes víz adagokkal mossuk. Az éteres réteget szárítjuk, és az étert vákuumban végrehajtott szárazra párolással eltávolítjuk. 162,3 g kitermeléssel kapjuk a dekahidroizokinolint. A vegyületet a pikrát só segítségével tisztítjuk, amelyet oly módon alakítunk vissza a szabad bázissá, hogy a sót 30 g pikrát-1000 ml telített vizes lítiumhidroxid-oldat arányban hozzáadott telített lítiumhidroxid-oldattal visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A szabad bázist benzollal extrahálva, majd a benzolos kivonatot desztillálva az l-metil-3a-(m-metoxi-fenü)l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8- dekahidroizokinolin bázis 0,1 mm Hg.o. nyomáson a 145 °C és 179 °C közötti tartományban forr. A megfelelő pikrát só a vizes etil-alkoholból végrehajtott átkristályosítás után kb. 161—162 C°-on olvad. A teljes eljárásra számított összes hozam kb. 90%-os. Az eljárás egy változata szerint úgy járunk el, hogy az 1 -metil-3a-(m-metoxi-fenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7-oktahidroizokinolint platina-oxid fölött hidrogénnel redukáljuk a megfelelő dekahidroizokinolinnl Az oktahidro-vegyületből 66,7 g-ot 650 ml abszolút etil-alkoholban oldunk. Az oldathoz 5 g platina-oxid katalizátort adunk, és a keveréket 4,2 at (60 psi) hidrogén nyomása alá helyezzük. Az ezzel a változattal elért l-metil-3a-(m-metoxi-fenil>l,2,3,3a,4,5,6,7a,8- dekahidroizokinolin hozam kb. 96%-os. A célvegyületet ez esetben is pikrátsója alakjában különítjük el. Az 1-metilcsoportot a fenti módokon kapott dekahidroizokinolinból oly módon hasítjuk le, hogy abból 8 g-ot feloldunk 64 ml diklór-metánban, és az oldathoz hozzáadjuk 5,6 g klórhangyasav fenilészter 16 ml diklór-metánban készített oldatát. Az így kapott reakciókeveréket kb. 2 órán át visszafolyató 3
