169669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3- dihidro-1H-dibenzo-(2,3:6,7)tiepino (4,5-c) pirrol- és 2,3-dihidro-1H-dibenzo (2,3:6,7)oxepino (4,5-c)pirrol-származékok előállítására
13 169669 14 egyenletesen megnedvesítjük és megfelelő' szitán szemcsésítjük (például a Ph. Helv. V. szerinti szitán). A szemcséket elkeverjük a száraz kukoricakeményítővel és talkummal, és egyenletesen kemény zselatinkapszulákba (1. nagyság) töltjük. 11. példa 0,01 g/ml 2-metü-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo-[2,3:6,7]tiepino[4,5-c] pirrol-metánszulfonsav-sót tartalmazó vizes injekciós oldatot készítünk a következőképpen: összetétel (1000 ampullához): 2-Metü-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirrol-metánszulfonsav-só 10,00 g Víz szükség szerint A 2-metü-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3: 6,7]tiepino[4,5-c] pirrol-metánszulfonsav-só 1000 ml vízzel készült oldatát ampullákba töltjük és sterilezzük. Az ampullák 1%-os hatóanyagoldatot tartalmaznak. 12. példa Tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, ampullák stb. számára a következő vegyületeket is használhatjuk: 2 - e t il-5-hidroxi-2,3-dihidro-l H-dibenzo [2,3:6,7 ]tiepino[4,5-c]- pirrol vagy sója, például metánszulfonsavsója; 2 - me t il-5-acetoxi-2,3-dihidro-1 H-dibenzo [2,3:6,7 ]tiepino[4,5-c]- pirrol vagy sója; és 2-metil-5-heptanoiloxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3: 6,7]tiepino[4,5-c] pirrol vagy sója. 13. példa a) 33,8 g 3-metoxi-10,ll-bisz(brómmetil)dibenzol [b,f]tiepin (op. 118-120°, benzinből) és 115 ml 48%-os hidrogén-bromid keverékét 2 és 1/2 órán át forraljuk keverés és nitrogéngáz átvezetése közben, majd a reakciókeveréket 20°-ra hűtjük, és a kivált 3-hidroxi-10,ll-bisz(brómmetil)- dibenzo[b,f]tiepint leszívatjuk, vízzel savmentesre mossuk, végül kevés 50%-os etanollal és benzinnel mossuk. b) A kapott nyerstermék 21,0 g-os mennyiségét 200 ml vízmentes benzolban oldjuk, és az oldatot 1 óra alatt 40°-on, 35,0 g metil-amin 200 ml metanollal készített oldatába csepegtetjük. A reakciókeveréket még 2 órán át keverjük 50°-on, majd az oldószert és a metil-amin feleslegét ledesztilláljuk. A maradékot összekeverjük 100 ml vízzel és a kapott szuszpenziót éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2-metil-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3: 6,7]tiepino[4,5-c] pirrolt metanolból átkristályosítva 242—245°-on olvadó terméket kapunk; a metánszulfát olvadáspontja 194-195° (metanolból). 14. példa a) 42,3 g nyers 3-hidroxi-10,ll-bisz(brómmetil)dibenzo[b/]tiepin 200 ml vízmentes kloroformmal készített oldatát összekeverjük 14,0 g hexametiléntetraminnal és a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban 30°-on szárazra pároljuk és a maradékot összekeverjük 160 ml 2 n sósavoldattal. 5 órás, szobahőmérsékleten való állás után 50°-on vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot összekeverjük 50 ml benzollal, majd újból szárazra pároljuk. A kapott maradékot összekeverjük 130 ml 4in nát' 5 rium-hidroxid-oldattal, és 3 órán át szobahőmérsékleten álni hagyjuk, majd keverés közben forrásban levő vízfürdőn 3 órán át melegítjük. Ezt követően lehűtjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 110-110ml2n sósavoldattal, kétszer extraháljuk, az 10 egyesített savas kivonatokat tömény nátrium-hidroxid-oldatnak keverés és hűtés közben való hozzáadásával meglúgosítjuk, majd éterrel újból extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Maradékként nyers 15 5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino [4,5-c] pirrolt kapunk. A kapott nyerstermék 27,8 g-os mennyiségét 10 ml 37%-os formaldehid-oldattal és 5,0 ghangyasawal 4 órán át vízfürdőn melegítjük. Lehűlés után 20 ml 20 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakciókeverékhez, és a lúgos keveréket éterrel extraháljuk; az éteres kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 2-metil-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-diben-25 zo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirrol olvadáspontja (metanolból) 242-245°. Szabadalmi igénypontok 30 1. Eljárás az I általános képletű 2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7] tiepino[4,5-c]pirrol- és 2,3-dfliidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]oxepino [4,5-c]pirrolszármazékok — ahol 35 X oxigén- vagy kénatomot, R adott esetben 1—9 szénatomos alkanoilcsopórttal észterezett hidroxilcsoportot és Rí kisszénatomszámú alkücsoportot jelent — vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 40 a) valamely II általános képletű vegyületet - ahol Xi és X2 reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot, előnyösén halogénatomot jelent, X és R jelentése pedig a fenti - egy III általános képletű Rj -NH2 aminnal - ahol R, jelentése a fenti - reagáltatunk, 45 vagy b) valamely IV általános képletű vegyületben -ahol R és X jelentése a fenti - a szekunder aminocsoportot alkilezzük, vagy c) valamely V általános képletű vegyületben — 50 ahol R0 egy rövidszéhláncú alkoxi- vagy aciloxicsoportot jelent, X és Rí jelentése pedig a fenti - az R0 csoportot szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk át, és kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületben az R csoportot egy más R csoporttá 55 alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben egy kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá, vagy egy kapott szabad vegyületet sóvá alakítunk át. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan II 60 általános képletű kiindulóanyagokat használunk, ahol az Xi illetve X2 reakcióképes észterezett hidroxilcsoport erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoportot jelent. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 65 módja, azzal jellemezve, hogy olyan II általános 7
