169669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3- dihidro-1H-dibenzo-(2,3:6,7)tiepino (4,5-c) pirrol- és 2,3-dihidro-1H-dibenzo (2,3:6,7)oxepino (4,5-c)pirrol-származékok előállítására
169669 9 10 A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületekben az R alkanoil-oxi-csoport önmagában ismert módon, például szolvolízis, mint hidrolízis vagy alkoholízis útján, adott esetben bázis vagy sav, mint vizes alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében alakítható át szabad hidroxilcsoporttá. Másrészről a találmány szerint előállított vegyületekben az R szabad hidroxilcsoport acilezéssel, például alkánkarbonsav szimmetrikus vagy vegyes anhidridjével, alkánkarbonsav-halogeniddel, például -kloriddal kezelve, szokásosan valamely bázis, mint szerves bázis, például egy fenolátképző reagens, mint alkálifém, például nátrium vagy kálium, vagy egy alkalmas alkálifém, például nátrium- vagy kálium vegyület, mint a megfelelő hidrid, amid vagy hidroxid, vagy egy alkalmas szerves nitrogén-bázis, mint diizopropil-etil-amin vagy piridin — beleértve a kvaterner ammónium-bázisokat is — jelenlétében R alkanoil-oxicsoporttá alakítható át. Az eljárás körülményeitől és a kiindulóanyagoktól függően a végtermékeket szabad formában vagy sóalakban állíthatjuk elő, amelyek szokásos módon egymássá vagy más sókká alakíthatók át. így I általános képletű szabad vegyületet képezünk a kapott savaddíciós sókból, például bázisokkal vagy bázikus ioncserélőkkel való kezeléssel, míg az I általános képletű szabad bázisokat például szerves vagy szervetlen savakkal, különösen gyógyszerészetileg elfogadható sók képzésére alkalmas savakkal, mint a fentebb felsoroltakkal reagáltatva, savaddíciós sókká alakítjuk át. Az új vegyületek sói tisztítási célokra is felhasználhatók, például úgy, hogy a szabad vegyületeket sókká alakítjuk át, ezeket izoláljuk és adott esetben tisztítjuk, majd újra a szabad vegyületekké alakítjuk át. Az új vegyületek például gyógyszerkészítmények alakjában használhatók, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák, adott esetben szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg használható, enterális, például orális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokkal együtt. így tabletták vagy zselatin-kapszulák használhatók, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és síkosító anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy sóival, mint magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák; a tabletták is tartalmaznak kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, mint kukorica-, búza- vagy rizskeményítőt, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, nátrium-metil-karboxi-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont és - kívánt esetben -szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy sóját, mint nátrium-alginátot és/vagy gázfejlesztő anyagokat vagy adszorbenseket, festéteket, ízesítő- és édesítőszereket. Az új, farmakológiailag hatásos vegyületek továbbá injiciálható, például intravénásán adagolható készítmények vagy infúziós oldatok formájában is használhatók. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek például liofilizált készítményekből — amelyek a hatóanyagot egyedül vagy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák —. használat előtt állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények sterilezhetők és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló, oldódást elősegítő szereket, ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffert tartalmaznak. E gyógy-5 szerkészítmények, amelyek szükség esetén további, farmakológiailag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például szokásos keverő-, szemcsésítő-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő és mintegy 0,1-100%, különö-10 sen mintegy 1-50%, liofilizátum esetén 100% hatóanyagot is tartalmazhatnak. Az adagolás az alkalmazás módjától, a fajtól, a kortól, és az egyéni állapottól függ. A szabad bázis és 15 a gyógyszerészetileg elfogadható sók napi dózisa mintegy 0,05-0,3 g között változik körülbelül 70 kg testsúlyú melegvérűeknél. A következő példák a találmány bemutatására 20 szolgálnak; a hőmérsékletet C°-okban adjuk meg. 1. példa 23,0 g 2-metil-5-metoxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-tiepino[4,5-c]pirrol és 115 ml 48%-os vizes 25 hidrogén-bromid elegyét 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra lehűtjük. A 2-metil-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino [4,5-c]pirrol kivált hidrobromidját leszűrjük és 250 ml 60%-os vizes metanolban oldjuk. Az oldatot tömény vizes 30 ammóniaoldattal meglúgosítjuk (fenolftalein-indikátort használva), ekkor a szabad 2-metil-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirrol kikristályosodik. Metanolból átkristályosítva a termék 242—245°-on olvad meg. 35 2. példa 14,5 g 2-metil-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-tiepino[4,5-c]pirrol, 50 ml abszolút etanol és 100 ml aceton szuszpenzióját 4,95 g metánszulfon-40 savval semlegesre állítjuk be; ekkor a bázis oldatba megy és egy idő múlva a 2-metil-5-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-dibenzo[2,3:6,7Jtiepino[4,5-c]pirrol metánszulfonsav sója kristályosodik ki. Abszolút etanolból átkristályosítva a só olvadáspontja 194-195°. 3. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint 11 g 2-etil-5-metoxi-2,3-dihidro-lH-dbenzo[2,3:6,7] tiepino[4,5-c] pirrolt 55 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat-50 tal forralva 2-etil-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirrolt kapunk, amely etanolból átkristályosítva 224-227°-on olvad meg. A 2-etil-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino [4,5-c]pirrol metánszulfonsav sóját a 2. példában leírt ^5 módon állítjuk elő, amely 80%-os etanolból átkristályosítva 252-255°-on olvad meg. 4. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint 14 g 2-metil-60 5-metoxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pirrolt 70 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldattal főzve 2-rnetil-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo . [2,3:6,7]oxepino[4,5-c] pirrolt kapunk, melynek olvadáspontja metanolból átkristályosítva 244-250°. A 65 2-metil-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7] 5
