169669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3- dihidro-1H-dibenzo-(2,3:6,7)tiepino (4,5-c) pirrol- és 2,3-dihidro-1H-dibenzo (2,3:6,7)oxepino (4,5-c)pirrol-származékok előállítására
3 löyööv 4 patkányból álló csoportokon vizsgáltuk, melyeknek 10 mg/kg mennyiségben d,l amphetamint adtunk intraperitoneálisan. Ennek hatására a vizsgált patkányokon stereotyp viselkedés mutatkozott, mely állandóan nyalogatásban vagy felállásban nyilvánult meg. Az ellenőrző csoportok tagjai fiziológiás sóoldatot kaptak. A vizsgált anyagot 1 órával a d,l-amphetamin beadása előtt adtuk be. Az állatok reakcióját százáékosán értékeltük. A katalepsziás aktivitást ugyancsak patkányokon vizsgáltuk, Delin-Stula és Morpurgo [Int. J. Neuropharmacol. 7, 391, (1968)] és Delini-Stula (Pharmakopsychiat. 6,189, (1973)] szerint. Táblázat A vizsgált vegyület LDS0 egéren vizsgálva Amphetamin-stereotypia-antagonista hatás Katalepsziás hatás 2-metil-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirrol 2-metil-5-metoxi-2,3-dihidrolH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino [4,5-c]pirrol (3 636 045 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) kb. 200 i.p. kb. 100 i.p. 6 p.o. < 1 i. p. 1,5 p.o. 100 p.o. (40-50%) kb. 10 p.o. R R Mint a táblázat adataiból látható, a találmányunk szerinti vegyület a 3 636 045 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert és szerkezetileg igen hasonló vegyület hatását felülmúlja, első- 30 sorban a nem kívánt mellékhatások kisebb mértékűek; az ismert vegyületekhez képest a katalepsziás hatás csak 10-szeres dózis esetén jelentkezik. A találmány elsősorban olyan I általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol 35 X kénatomot, valamint oxigénatomot, hidroxilcsoportot, valamint legfeljebb 7 szénatomos alkanoiloxi-, például acetiloxi-, propioniloxi-, pivaloiloxi-, kaproiloxi- vagy heptanoiloxicsoportot és 40 legfeljebb 4 szénatomos kisszénatomszámú alkil-, például metil- vagy etilcsoportot jelent. Különösen a példákban ismertetett vegyületek, vagy ezek sóinak, főleg savaddíciós sóinak, mint gyógyszerészetileg elfogadható, nem-mérgező savaddí- 45 ciós sóinak előállítására vonatkozik a találmány. Az új vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy valamely II általános képletű vegyületet, - ahol Xi és X2 egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent- egy III általános 50 képletű RÍ -NH2 aminnal reagáltatunk és - kívánt esetben — a kapott I általános képletű vegyületben az R szubsztituens más R szubsztituenssé és/vagy — kívánt esetben - egy kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá, vagy egy kapott szabad vegyületet 55 sóvá alakítunk át. Az X! illetve X2 reakcióképes észterezett hidroxilcsoport például erős szervetlen vagy szerves savval, mint ásványi savval, például hidrogén-halogeniddel, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy 60 kénsawal, vagy erős szerves szulfonsawal, például alifás vagy aromás szulfonsawal, mint metánszulfon- ^. savval, p-toluolszulfonsawal, 4-bróm-benzolszulfon-•••] savval vagy 4-nitro-benzolszulfonsawal, 4-brómbenzolszulfonsawal vagy 4-nitro-benzolszulfonsawal 65 észterezett hidroxilcsoport. Xj illetve X2 elsősorban halogén-, különösen brómatomot vagy szerves szulfonil-oxi-, például p-toluolszulfonil-oxi-csoportot jelent. A kiindulási II általános képletű vegyület és a III általános képletű amin reakcióját szokásosan bázis, előnyösen a III általános képletű amin feleslegének, vagy más szerves vagy szervetlen bázisnak és előnyösen oldó- vagy hígítószernek a jelenlétében hajtjuk végre. A használt oldó- vagy hígítószerek a reakció körülményei között közömbösek a reakciókomponensekkel szemben, így például alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, halogénezett alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, mint kloroform, kisszénatomszámú alkanolok, mint metanol vagy etanol, éterek, mint dietil-éter vagy dioxán, kisszénatomszámú alkanonok, mint aceton, metil-etil-keton vagy dietil-keton, vagy nitrilek, mint acetonitril, vagy ilyen oldószerek, különösen kisszénatomszámú alkanolok és szénhidrogének, például benzol elegyei. Szükség esetén hűtést vagy melegítést alkalmazva, például -10° és + 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, zárt edényben és/vagy közömbös gáz-, például nitrogénatmoszférában dolgozunk. AII általános képletű kiindulóanyagok önmagában ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy 2'-(4-RA-fenü-X)-fenil-ecetsavat - ahol X jelentése a fenti és RA alkalmas védett, például megfelelően észterezett, mint szénsav-félészter acilcsoportjával észterezett, vagy éterezett, mint kisszénatomszámú alkil- vagy 2-oxo-cikloalkil-csoporttal éterezett, hidroxilcsoportot jelent — észterré, mint kisszénatomszámú alkil-, például metil- vagy etil-észterré alakítjuk át és az utóbbit alkálifém, mint nátrium jelenlétében kisszénatomszámú dialkü-karbonáttal, például dietilkarbonáttal, a megfelelő 2'-(4-RA -fenil-X)-fenü-malonsav-diészterré kondenzáljuk. Ezt az a-helyzetben a szokásos módon metilezzük, például először egy 2
