169667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxi- tetraciklin előállítására

169667 3 4 palládiumatomokat egymástól lokalizáltan tartalmazza. Találmányunk további alapja az a felismerés, hogy a tetraciklinek erős adszorptív erejű Lewis-bázis típusú funkciós csoportjai egy térirányban helyezkednek el és ezért olyan adszorbensen, amelyen sztérikus okok miatt a molekula teljes felületével nem adszorbeálódhat csak funkciós csoportjai révén (a pórusok keskeny átmérője a molekula behatolását lehetetlenné teszi), a kötődés sztereospecifikus. A 6-dezoxi-6-dimetil-6-metilén-tetraciklinek esetében ez azt jelenti, hogy a terminális metiléncsoport hidrogénnel csak az a-izomer számára kedvező térhelyzetből támadható, a ásik oldal a felületi palládiumatomokon történő kemiszorpció hatására teljesen leárnyékolt. A találmányunk szerinti eljárásnál előnyösen a felület több mint 50%-ában 10 Á alatti pórusokból álló aktív szénre felvitt palládiumkatalizátort alkalmazunk. A katalizátor előállítása oly módon történhet, hogy valamely két- vagy négy vegyértékű palládiumsót vagy ezek keverékeit a komplexek gyakorlatilag teljes kialakulását biztosító töménységű savban oldjuk. A savas közeget előnyösen 2 n vagy ennél töményebb savakkal, előnyösen ásványi savakkal, különösen előnyösen sósavval biztosíthatjuk. A katalizátor előnyös előállítása szerint sósav és perklórsav elegyét alkalmazzuk. Az adszorbens az oldatban levő palládium gyakorlatilag teljes mennyiségét megköti. Az adszorpciós folyamat lejátszódása után az aktív szén súlyára számítva előnyösen 0,1—2%, különösen előnyösen 1% palládiumot tartalmaz (komplex sói alakjában). A képződő aktívszenes szuszpenziót a pórusdiffuzió teljes lejátszódásának biztosítása céljából több órán át keverjük. Ezután a katalizátort elválasztjuk, előnyösen szűréssel vagy centrifugálással, majd ioncserélt vízzel teljesen savmentesre mossuk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint, az ily módon kezelt katalizátort előhidrogénezésnek vetjük alá. E műveletet előnyösen desztillált vízben végezzük el. Az előhidrogénezést előnyösen 1—10 atmoszféra nyomáson hajtjuk végre. A hidrogénezés időtartama az alkalmazott nyomástól függ és a fenti körülmények között általában 20—30 perc. Az előhidrogénezés során a palládium-komplexből sav szabadul fel és ezért a katalizátort e művelet befejezése után — célszerűen ioncserélt vízzel — ismét savmentesre mossuk. A katalizátrohordozó minőségét előnyösen a nitrogéngáz adszorpciós-deszorpciós izotermák segítségével, Lippens és munkatársai által publikált póruselosztás-meghatározással definiáljuk [ J. of Catalysis, 3, 32-37. (1964)]. Kiindulási anyagként előnyösen 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-oxitetraciklin-szulfoszalicilátot vagy 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-lla-klór-oxitetraciklin-tozilátot alkalmazhatunk. A (II) vagy (III) általános képletű vegyületek hidrogénezését szerves oldószeres, előnyösen dimetilformamidos közegben hajthatjuk végre. Kis, előnyösen kb. 1% palládium tartalmú katalizátort alkalmazhatunk. A hidrogénezést mérsékelt nyomáson, előnyösen 3-5 atmoszféra nyomás alatt végezhetjük el. A reakcióidő a hőmérséklettől és a nyomástól függ és általában a fenti körülmények között 30—50 perc. A reakcióelegy feldolgozását önmagában ismert módon a katalizátor szűrése, a szűrletből az (I) általános képletű vegyület szulfoszalicilát sója alakjá-5 ban történő kicsapása, majd tisztítása útján végezhetjük el. A kapott (I) általános képletű vegyület gyakorlatilag kizárólag a kívánt izomerből áll és vékonyréteg kromatográfiás meghatározás szerint 6-epi-izomert 10 csupán nyomokban tartalmaz. A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy egyszerű módszerrel, viszonylag kis nemesfém felhasználással, a körülményes katalizátor mérgezési műveletek kiküszöbölésével, jó kitermeléssel biztosítja a nem 15 kívánt izomertől mentes, gyakorlatilag a gyógyászatilag hatásos izomerből álló a-6-dezoxi-tetraciklinek előállítását. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlá-20 toznánk. 1. példa 25 2,5 g aktív szenet (anioncserélő kapacitás 0,6 mmól; a felület 50%-át 10 Ä alatti pórusok képezik), 0,058 g palládium-tetrakloridot tartalmazó pH =1 értékű perklórsavas oldat és 50 ml 2 n sósav elegyével 2 órán át keverünk, majd szűrjük és 5X20 ml 30 desztillált vízzel mossuk. Az utolsó mosóvíz pH-ja 5 feletti érték; a mosóvizek és az egyensúlyi oldat palládiumot nem tartalmaz. A vákuumszűrőn alaposan leszívatott katalizátort szárítás nélkül 20 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, és 2-4 atmoszféra 35 nyomáson fél órán át hidrogénezzük. A hidrogénezett katalizátort szűrjük, 3X10 ml desztillált vízzel mossuk; kb. 1% palládium tartalmú katalizátort kapunk. 2. példa 40 Az 1. példa szerint előállított „nuccs-nedves" körülbelül 1% palládiumtartalmú katalizátort 3 g 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-oxitetraciklin-szulfoszalicilát és 30 ml dimetil-formamid szuszpenziójához adjuk és nyomásálló hidrogénező készülékben 3—5 45 atmoszféra nyomáshatárok között 40 percen át hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort szűrjük, 20 ml metanollal és 10 ml dimetil-formamiddal szuszpendálva mossuk, majd az egyesített szűrletekhez 200 ml 2 n sósavat és 4,5 g szulfoszalicilsavat 50 adunk. A kiváló a-6-dezoxi-oxitetraciklin-szulfoszalicilátot 4 óra múlva szűrjük, előbb kétszer desztillált vízzel, majd kétszer acetonnal mossuk, végül szárítjuk. 2,296 g a-6-dezoxi-oxitetraciklin-szulfoszalicilátot kapunk. Kitermelés: 76,5%. 55 A termék vékonyréteg kromatográfiás meghatározás szerint 6-epi-vegyületet csak nyomokban tartalmaz. A meghatározást Complexonnal (etilén-diamin-detraecetsavas-dinátriumsó) aktivált Kieselguhr G adszorbensen végezzük el. Eluálószerként 4,6 pH-jú citrát-60 foszfát puffénál beállított metil-etil-ketont alkalmazunk. Az előhívást UV lámpa segítségével végezzük el. A termék vékonyréteg kromatográfiás meghatározása szerint (19:20:3 arányú benzol-nitrometán-piridin eleggyel) 92% a-vegyületet, 3% /3-epimert, 1% kiindu-65 lási anyagot és 4% egyéb anyagot tartalmaz, [a]jf = 2