169664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimmetriás nyílt szénláncú cisztin-tartalmú peptidek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSAS SZABADALMI LEÍRÁS 169664 Nemzetközi osztályozás: ^, L Bejelentés napja: 1972. VII. 6. (CI-1251) f Svájci elsőbbsége: 1971. VII. 7. (9959/71) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. [ Megjelent: 1977. IX. 30 C 07 C 103/52 L Bejelentés napja: 1972. VII. 6. (CI-1251) f Svájci elsőbbsége: 1971. VII. 7. (9959/71) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. [ Megjelent: 1977. IX. 30 C 07 C 103/52 L Bejelentés napja: 1972. VII. 6. (CI-1251) f Svájci elsőbbsége: 1971. VII. 7. (9959/71) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. [ Megjelent: 1977. IX. 30 y*$feá L Bejelentés napja: 1972. VII. 6. (CI-1251) f Svájci elsőbbsége: 1971. VII. 7. (9959/71) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. [ Megjelent: 1977. IX. 30 ORSZÁGOS TALÁLMÁNY HIVATAL L Bejelentés napja: 1972. VII. 6. (CI-1251) f Svájci elsőbbsége: 1971. VII. 7. (9959/71) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. [ Megjelent: 1977. IX. 30 Feltaláló: dr. KAMBER Bruno vegyész, Basel, Svájc Tulajdonos: CSba-Geigy AG, Basel, Svájc Eljárás aszimmetrias nyílt szénláncú cisztmtartalmú peptidek előáUitására 1 A találmány tárgya új eljárás aszimmetrias nyílt szénláncú cisztmtartalmú peptidek előállítására. A nyílt szénláncú cisztin-peptidekben a cisztin két, egymástól elválasztott láncot köt össze. A természetben előforduló nyílt szénláncú cisztin-peptidekre példaképpen az oxidált glutation és az inzulin említhető, meg. A találmányunk mindenekelőtt a nyílt szénláncú aszimmetrias cisztin-peptidek előállítására vonatkozik, azaz olyan peptidek előállítására, amelyekben két különböző peptidláncot egy cisztinhíd köt össze. Az eljárás során a kiindulási anyagok meglevő aminosavkonfigurációja nem változik. Az ismert eljárások szerint a cisztin-peptideket oly módon lehet előállítani, hogy a két összekapcsolandó, ciszteingyököket tartalmazó aminosavszekvenciában, amelyekben a merkaptocsoportok például benzil-oxikarbonil- vagy benzilcsoportokkal, vagy tritilcsoportokkal vannak védve, a merkapto-védőcsoportot lehasítják, a benzilcsoportot például nátriummal folyékony ammóniában, a tritilcsoportot például merkuriacetáttal és kén-hidrogénnel vagy 10 n sósavval, majd a két, szabad merkaptocsoportokat tartalmazó pepiidet diszulfiddá oxidálják, például 1,2-dijód-etannal vagy oxigénnel (levegővel). Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a kívánt vegyes cisztin-peptid mellett mindig képződik a két szimmetriás cisztin-peptid is. Ismertek olyan eljárások is, amelyeknek során a vegyes diszulfid képződik. így például a cisztein tiol-oldalláncát az összekapcsolandó komponensben 10 15 20 S-szulfonsawá (Bunte-só) alakítják és ezt reagáltatják a második komponenssel (ahol a cisztein-lánc szabad tiolalakban van jelen) a kívánt diszulfid képződése közben. Egy másik eljárás szerint a cisztein egyik láncának tiolcsoportját először S-tiocianáttá alakítják és ezt reagáltatják a második ciszteinlánccal. Egy további eljárás szerint cisztinmonoszulfoxid-peptideket reagáltatnak cisztein-peptidekkel. Ezeknek az eljárásoknak a megvalósítása költséges és érzékeny peptidek esetén mellékreakciókhoz vezet, ez természetesen befolyásolja a kitermelést. Ismert, hogy szulfenil-tiokarbonátok és tiolok reakciójakor vegyes diszulfidok képződnek [J.am. Chem.Soc. 92, 7629 (1971)]. Azt találtuk, hogy a cisztein, illetve cisztein-peptidek vagy ezek olyan származékai, amelyekben a merkaptocsoport tritil- vagy acilamido-metilcsoporttal van védve, I általános képletű szulfenilhalogenidekkel, Hal-S-CO-OR3 I - ahol a képletben Hal jelentése legfeljebb 80-as atomsúlyú halogénatom, előnyösen klóratom és R3 25 jelentése valamely, adott esetben klóratommal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált legfeljebb 18 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport - szulfenil-tiokarbonátokká alakíthatók, anélkül, hogy a merkapto-védőcsoportokat előzőleg le 30 kellene hasítani. 169664 1