169638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív, 2-(6'- karbometoxihexil)- 4(R-) -hidroxi-2- ciklopentén- 1-on sztereospecifikus előállítására
169638 7 8 Proton mágneses rezonancia-analízissel (PMR) kimutatható, hogy a termék 90%-ban a találmány szerinti l-es helyzetben szubsztituált Va' képletű dibenzoátot tartalmazza, melyet oszlopkromatográfiával könnyen izolálhatunk, kovasav-cellit keverék [1. infuzória-föld : Merck Index 566 (1968)] (85 : 15), 21 X2,5 cm-es oszlopot, illetve eluáló szerként benzol-etilacetát elegyet alkalmazva (lásd a 4. példát). 3. példa 0,512 g (2 millimól) III képletű vegyület és 1,74 ml (körülbelül 13 millimól), kalcium-hidridről desztillált trietilamin 40 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatához, — 15 °C-ra való lehűtés után, 1,1 ml (9,06 millimól) pivaloilkloridot öntünk 10 perc leforgása alatt keverés közben. Az oldatot további 3 órán át keverjük — 15— 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet a 2. példa szerint dolgozzuk fel, az 500 mg száraz maradékot feloldjuk benzolban, és 85 : 15 arányú kovasav-cellit (lásd 2. példa végén) oszlopon (méret: 21 X 2,5 cm) kromatografáljuk. Az oszlopot a következő gradiens-rendszerrel eluáljuk: a keverőrészben 300 ml benzol, a tartályban pedig 300 ml, 30% etilacetátot tartalmazó benzol van. 7 ml-nyi frakciókat szedünk. A 25—36-os frakciók (251 mg) tartalmazzák az Va'" képletű diacil-származékot. A PMR-analízis két terc-butil-csoportot mutat 8 = 1,21 és 1,32-nél, észter-metoxi-csoportot a 8 = 3,66-nál és protont 8=5,25-nél (dd. J=3,5; 7). Az 55—73-as frakciók (264 mg) tartalmazzák a IVb" képletű terméket. A PMR-analízis csak egy terc-butil-csoportot mutat a 8 = l,30-nél, észtermetoxicsoportot a 8=3,67-nél, egy protont körülbelül a 8 = 83,4-nél (széles OH) és egy protont a 8 =4,38-nál (dd, J = 3,5; 7), a IVb" képletű vegyületnek megfelelően. Az izomer enol-észter-származéknak nyomai sem találhatók. 5. példa 2-(6'-karbometoxihexil)-2-ciklopentén-3-on-4(A> -hidroxi-1-ol-benzoesavészter IVb'" képletű mono-enol-benzoátészter (11. reakcióséma) 2-(6'-karbometoxihexil)-2-ciklopentén-3-on-4(A)-hidroxi-1-ol-izopropiléter IVc' képletű izopropil--enol-éter (12. reakcióséma) 514 mg (2,0 millimól) III képletű vegyülethez hozzáadunk 546 mg (4 millimól) kálium-karbonátot, valamint 5 ml (8,5 g, 50 millimól) izopropiljodid 25 ml vízmentes acetonnal képzett oldatát. Az elegyet nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben 24 órán át melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet etiléterrel hígítjuk, és az éteres fázist egymás után vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, megint vízzel, végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószeres fázist ezután nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, így 560 mg olajos maradékot kapunk. Ezt izopropiléterben feloldjuk, s így 316 mg (53%) terméket kapunk, amely a következő jellemzőkkel rendelkezik: op: 60—62 °C; X^x = 259 nm (s =20,600); PMR yCH z (CHC13 ) 1,35 (d, 6—CH( ); 8 =3,65 (s, 3, \CHS 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2-(6'-karbometoxihexil)-2-ciklopentén-3(l)-on-l,4 (A)(3,4(/f)-diol-diecetsavészter (Va" és Vb" képletű enol-éterek (9. reakcióséma) 118 mg (0,46 millimól) III képletű vegyületet, 0,4 ml (3 millimól), kalcium-hidridről frissen desztillált trietilamin 10 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatához 0,3 ml acetilkloridot csepegtetünk, 3 perc leforgása alatt állandó keverés közben — 5 °C hőmérsékleten. További 4 órán át állni hagyjuk, hogy a reakci^ végbemenjen, majd 2 ml metanolt adunk hozzá, és 0 °C hőmérsékleten 15 percen át keverjük a reakcióelegyet. Ezután vizet adunk hozzá. A keveréket dietiléterrel kétszer extraháljuk, majd az éteres fázist híg sósav-oldattal, vízzel majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az éteres frakciót nátrium-szulfát fölött szárítjuk, s vákuumbepárlás után 140 mg narancsszínű olajat kapunk. A PMR-analízis szerint az olajban 70—75%nyi Va" képletű enol-éter van. Ezt az Vb" képletű anyagtól a 2. példában leírt kromatográfiai eljárás útján választjuk el. 4. példa 2-(6'-karbometoxihexil)-2-ciklopentén-3-on-1,4(/f)-diol-diterc-butilészter és -4(Ä)-hidroxi-l-ol-terc-butilészter (Va'" és IVb" képletű terc-butil-enolészterek (10. reakcióséma) 102,4 mg (0,4 millimól) III képletű vegyület és 0,112 ml (körülbelül 0,84 millimól), kalcium-hidridről desztillált 15 trietilamin 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képzett, — 11 °C-ra lehűtött, állandóan kevert oldatához 5 perc leforgása alatt nitrogénáramban 0,046 ml (0,4 millimól) benzoilkloridot adunk. A kapott oldatot 35 percig keverjük —10 °C hőmérsékleten. 4 ml metanolt adunk 20 hozzá, s az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk fölmelegedni, majd 60 ml vízbe öntjük. A kapott oldatot négyszer, 50—50 ml etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat egymás után 10 ml 0,1 n sósavoldattal 10 ml vízzel, 10 ml telített nátrium-hidrogén-25 -karbonát-oldattal és 10 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk. (A nátrium-hidrogén-karbonátos mosófolyadékot megsavanyítjuk, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magné-30 zium-szulfát fölött szárítjuk. Bepárlás után 30 mg el nem reagált III képletű vegyületet kapunk.) Bepárlás után sárga olajat kapunk, amelynek a következő jellemzői vannak: PMR: 8 = 3,65 (S, 3H, OCH3 ); 8=4,48 (q, 1H, 35 H— C—OH); 87,70 (m, 3H) és 8 = 8,18 (m, 2H) aromás protonok, m/e 360-nál; [a]g= +35° (C, 2,0 CHC13 ); ^Sax=241 nm (s =20,100); (S) 270 nm (s = 8,500), melyek alapján a termék a IVb'" képletű vegyület. 6. példa 4
