169631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(hidroxi-fenil)- 1,4-bisz- (gyűrűs amino)- pirido (3,4-d) piridazin-származékok előállítására
3 169631 4 Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására szolgáló eljárás önmagában ismert, hasonló előállítási eljárás ismert például a 7 217 773 számú, 1973. július 2-án publikált holland szabadalmi bejelentésből. Ezek közül az ismert módszerek közül a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítására alkalmazhatjuk azt a módszert, amely abban áll, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti, X jelentése halogénatom, R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot jelent — 5—6 tagú telített, egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén-és egy oxigénatomot tartalmazó, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített heterociklusos aminnal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet adott esetben, ha R3 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, savas hidrolízisnek vagy katalitikus redukciónak vetjük alá, és kívánt esetben a kapott vegyületet megfelelő bázissal vagy savval végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. A II általános képletben X jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. Az R3-mal jelölt rövidszénláncú alkilcsoportra ugyanazok a példák érvényesek, melyeket az R1 jelölésnél felsoroltunk, míg ha R 3 jelentése fenil-(rövidszénláncu)-alkilcsoport, akkor közelebbről jelenthet például benzil- vagy fenetilcsoportot. Mint említettük, az I általános képletű vegyületek a megfelelő II általános képletű vegyület és heterociklusos amin reagáltatása útján állíthatók elő. Bár ez a reakció végbemegy oldószer alkalmazása nélkül is, célszerűnek bizonyul olyan oldószer alkalmazása, melyben a reakció lefutása még könnyebb. Az e célra alkalmazható oldószerek közül megemlíthetjük az alkoholokat, például a metanolt vagy az etanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dietilétert; szénhidrogéneket és halogénezett szénhidrogéneket, például a benzolt vagy kloroformot; és az észtereket, például az etil-acetátot. A kiindulási II általános képletű vegyület egy móljára vonatkoztatva mintegy 2—4 mól heterociklusos amint alkalmazunk, úgyhogy a heterociklusos amin betöltheti az oldószer és a savmegkötőanyag szerepét is. A reakcióidőt és a reakcióhőmérsékletet illetően közelebbi megkötés nincs, a reakció már szobahőmérsékleten is végbemegy, de meggyorsítható melegítéssel, mely a használt oldószer vagy a heterociklusos amin forráspontjának megfelelő hőmérsékletig történhet. A reakcióhőmérséklet általában a 15 °C—150 °C tartományba esik, de a reakció — 20 °C—300 °C között bármely hőmérsékleten végbemehet. A reakcióidő általában 1 és 5 óra közötti, bár nagysága függ a konkrét esetben alkalmazott kiindulási anyagoktól, oldószertől és egyéb tényezőktől. Ha az így kapott vegyületben R3 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil csoport, a vegyületet vagy reakcióelegyét közvetlenül vagy előzetes elkülönítés után savas hidrolízisnek vagy katalitikus redukciónak vetjük alá. Ha a hidrolízises eljárást alkalmazzuk, ezt legtöbbször vizes közegben — melyhez adott esetben valamilyen szerves oldószert adagolunk — és egy megfelelő savval hajtjuk végre. Az említett sav rendszerint valamilyen szervetlen sav, például sósav, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid; szerves sav, mint például trifluor-ecetsav vagy toluol-szulfonsav; vagy Lewis-sav, például alumínium-klorid, bór-triklorid vagy bór-trifluorid. Szerves oldószerként bármely olyan szerves oldószer használható, mely nem vesz részt a re-5 akcióban. Továbbá, ha a sav folyékony, a sav nagy fölöslegét egyúttal oldószerként is lehet használni. Bár a reakció szobahőmérsékleten is jól lejátszódik, ha kézben akarjuk tartani a reakciósebességet, az alkalmazott sav minőségétől függően megfelelő hűtést vagy melegí-10 test is alkalmazhatunk. Ennek megfelelően a reakciót általában -70 °C és +130 °C között hajtjuk végre. A katalitikus redukciós eljárás akkor különösen előnyös, ha R3 jelentése fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport. A redukciós eljárások közül különösen előnyös a katalitikus 15 hidrogénezés, ahol katalizátorként jól használható valamilyen fém, például palládium, platina, Raney-nikkel; vagy egy ilyen fém és valamilyen hordozóanyag, például szén, bárium-karbonát, kalcium-karbonát vagy diatomaföld keveréke. Bár ez a reakció is végbemegy már 20 szobahőmérsékleten is, bizonyos esetekben előnyös hűtést vagy melegítést alkalmazni, a kedvező hőmérsékleti tartomány 0—100 °C. A redukcióhoz használt hidrogéngáz lehet atmoszferikus nyomású, bár közel 1—150 kg/cm2 túlnyomás is alkalmazható. Az I általános kép-25 létű vegyületek önmagában ismert módon különíthetők el és tisztíthatók, így például valamilyen alkalmas oldószerrel, például vízzel, etil-acetáttal, benzollal vagy kloroformmal végzett extrakció, átkristályosítás vagy oszlopkromatografálás útján. Az I általános képletű vegyü-30 letek elkülöníthetők továbbá — mint említettük — gyógyászatilag elfogadható sóik formájában is. Megjegyezzük, hogy a II általános képletű vegyületet is használhatjuk a korábban az I általános képletű vegyülettel kapcsolatban felsorolt savakkal alkotott sói formájá-35 ban. A II általános képletű vegyületek önmagában ismert módszerekkel, így például a publikált 7 217 773 számú holland szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állíthatók elő. Ezen ismert előállítási módszereket il-40 lusztráljuk az A és a B reakcióvázlatban, ahol A reakcióvázlatban R1 , R 2 , R 3 és X jelentése a fenti, R rövidszénláncú alkil — csoport, B reakcióvázlatban pedig R1 és R3 jelentése a fenti, míg R 4 rövidszénláncú alkilesoportot jelent. 45 A fentiekben ismertetett módon előállítható I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló vizelethajtó aktivitást fejtenek ki emlősökben (valamint az emberben is), így diuretikumokként hasznosíthatók. Közelebbről ezek a vegyületek 50 az alábbi jellegzetességeket mutatják: 1. Hatásos és erős vizelethajtó hatást fejtenek ki. 2. Tosicitásuk rendkívül alacsony. 3. Vízben oldhatóak. 4. Erős nátriumion kiválasztást okoznak a vizeleten 55 keresztül, ugyanakkor viszont az emberi szervezet számára alapvető fontosságú káliumionból csak kis menynyiség kiválasztását okozzák ugyancsak a vizeleten keresztül, így a vizeletben a Na+ /K+ kiválasztási aránya viszonylag magas. 60 5. Észrevehető vizelethajtó hatást fejtenek ki olyan állati szervezetekben is, melyekben az eddig ismert vizelethajtók már maximális hatást fejtettek ki. Ez a tény azt sugallja, hogy az I általános képletű vegyületek vizelethajtó hatásának mechanizmusa eltérő az eddig 65 ismert diuretikumok vizelethajtó hatásának mechaniz-2
