169587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /1-oxo-2-fenil- (vagy tienil)-2-helyettesített -5-indaniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
25 169587 26 fél óra alatt 3,37 g (0,0274 mól) gondosan elporított N-hidroximetil-2-klór-acetamidot adunk. A reakcióelegyhez további 4 óra alatt újabb 1,68 g (0,014 mól) N-hidroximetil-2-klór-acetamidot adunk, mindaddig, amíg az elegyben kiindulási anyag már nincs jelen. A reakcióelegyet 16 órán át 25 C°-on keverjük, majd 2 liter jeges vízbe öntjük. 11,9 g {l-oxo-2-[4-(2-klór-acetamidometil)-fenil]-2-metil-6,7-diklór-5-indaniloxi}-ecetsav válik ki; op.: 138—141 C°. A terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. B. lépés: [l-oxo-2-(4-aminometil-fenil)-2-metil-6,7--diklór-5-indaniloxi]-ecetsav-etilészter-hidroklorid 2,0 g (0,004 mól) (l-oxo-2-[4-(2-klór-acetamidometil)-fenil]-2-metil-6,7-diklór-5-indaniloxi}-ecetsav, 20 ml abszolút etanol és 7 ml 12n sósavoldat elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet 5 C°-ra hűtjük. 1,14 g [l-oxo-2-(4-aminometiI-fenii)-2-metil-6,7--diklór-5-indaniloxi]-ecetsav-etilészter-hidroklorid válik ki; op.: 211—213 C° (etanolos kristályosítás után) Elemzés a C2 iH 21 Cl 2 N0 4 • HCl képlet alapján: számított: C = 54,98%; H = 4,83%; N = 3,05%; talált: C = 54,39%; H = 4,72%; N = 2,76%. C. lépés: [l-oxo-2-(4-aminometil-fenil)-2-metil-6,7--diklór-5-indaniloxi]-ecetsav-nátriumsó 1,57 g (0,0034 mól) [l-oxo-2-(4-aminometil-fenil)-2--metil-6,7-diklór-5-indaniloxi]-ecetsav-etilészter-hidroklorid, 1,15 g (0,0136 mól) nátrium-hidrogénkarbonát, 50 ml abszolút etanol és 50 ml víz elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot szűrjük, és a szűrletet 10,26 ml In sósavoldattal (0,01026 mól sósav) semlegesítjük. 900 mg [l-oxo-2-(4-aminometil-fenil)-2-metil-6,7-diklór-5-indaniloxi]-ecetsav-nátriumsó válik ki. A termék szárítás után 270—271 C°-on olvad. Elemzés a C^HjjClgNC^Na képlet alapján: számított: C = 54,83%; H =3,87%; N =3,37%; talált: C = 55,07%; H = 4,27%; N = 3,20%. 24. példa Az (l-oxo-2-metil-2-fenil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsav optikai izomerjeinek elválasztása A. lépés: a ( + )-izomer elkülönítése 250 ml forró acetonitrilben 26 g (0,071 mól) racém (l-oxo-2-metil-2-fenil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsavat és 8,6 g (0,071 mól) L-(—)-a-metil-benzilamint oldunk, és az oldatot 18 órán át 25 C°-on tartjuk. Az acetonitrilt dekantálással elválasztjuk, és a kapott 13,2 g sót minimális mennyiségű 2-propanolból háromszor átkristályosítjuk. A ( + )-enantiomer sójához jutunk. A kapott 1,9 g tiszta sót híg sósavoldattal és éterrel kezeljük, az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk. 163 C°-on olvadó tiszta (+)-izomert kapunk ; [a]" = + 88° (c = 2, acetonban). B. lépés: a ( — )-izomer elkülönítése 15,5 g (0,042 mól) részben rezolvált (l-oxo-2-metil-2--fenil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsavat (az A. lépésben kapott anyalúgokból elkülönített termék) és 5,15 g (0,042 mól) D-( + )-«-metil-benzilamint az A. lépésben leírt módon 150 ml acetonitrilben reagáltatunk. A kapott sót minimális mennyiségű 2-propanolból háromszor átkristályosítjuk. 2,2 g tiszta terméket kapunk, 5 amely a ( — )-enantiomer sója. A savat az A. lépésben leírt módon szabadítjuk fel. A (—)-izomer toluolos kristályosítás után 164 C°-on olvad; [a]p = — 88° (c = 2, acetonban). A találmány szerinti eljárással előállított új vegyülő letek diuretikus és szaluretikus hatással rendelkeznek. E vegyületek további előnyös sajátsága, hogy a vér húgysav-szintjét a kezelés előtti értéken tartják, sőt egyes esetekben még csökkentik is a húgysav-koncentrációt. 15 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert hordozóanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké, például orálisan beadható tablettákká vagy intravénás injekciós készítményekké alakíthatjuk. A vegyületek napi dózisa széles tartományban változ-20 hat; így például tüneti kezelésre 1, 2,5, 5,10, 25, 50,100, 150, 200, 250, illetve 500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettás készítményeket használhatunk fel. Ezek a dózis-értékek a hatóanyag toxikus, illetve halálos dózisánál lényegesen kisebbek. 25 Egy dózisegységet például úgy állíthatunk elő, hogy 50 mg (l-oxo-2-fenil- vagy 2-tienil-2-szubsztituált-5-indaniloxi)-ecetsavat vagy sóját 149 mg laktózzal és 1 mg magnéziumsztearáttal keverünk össze, és a keveréket l-es méretű kemény zselatin kapszulába töltjük. Na-30 gyobb hatóanyagtartalmú készítmények előállítása esetén a laktóz mennyiségét csökkentjük, és a hatóanyag mennyiségét növeljük. Az egyéb dózisegységeket, például tablettákat, pilulákat, elixireket vagy injekciós oldatokat ismert módon állíthatjuk elő. A hatóanyagot 35 általában napi 0,025—20 mg/testsúly kg, előnyösen napi 0,06—7 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeken kívül egy vagy több egyéb ismert diuretikumot vagy szaluretikumot, vagy 40 bármilyen más gyógyhatású és/vagy tápláló hatású anyagot is tartalmazhatnak. Az új vegyületekhez például vérnyomáscsökkentő anyagokat, előnyösen metildopát vagy rezerpint keverhetünk. Előnyös gyógyászati hatással rendelkező készítményeket állíthatunk elő úgy 45 is, hogy egy viszonylag nagy diuretikus hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületet egy másik, viszonylag nagy urikozurikus hatású (I) általános képletű vegyülettel keverünk össze. A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi 50 példákban ismertetjük. 55 25. példa Kapszulánként 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulás készítmények előállítása 60 Egy kapszula összetétele: (l-oxo-2-metil-2-fenil-6,7-diklór-5-indaniloxi-ecetsav) 10 mg laktóz 189 mg magnéziumsztearát 1 mg 65 összsúly 200 mg 13
