169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására

169585 21 22 robenzilésztert 100 ml metilénkloridban feloldunk, először 12 ml trimetilszililkloriddal, majd 16 ml 1,1,1,3,3,3--hexametildiszilazánnal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverésben tartjuk. Keverés után az oldatot leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 25% etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. 16,5 g 2-tioformamido-3--trimetilszililoxi-3-metilvajsav-o-nitrobénzilésztert kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum [JI (film): 3,0 (NH); 5,72 (észter C=0); 6,51 (NOa

); 6,65, illetve 6,95 (HC^S); 9,6, illetve 11,75 (SiO). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban): 0,39, d S II (HC); 1,7—2,75 (ArH); 4,36 (ArC/?20);

4,8, d (N—C— H —COO); 8,53, illetve 8,63 (gem. dimetil); 9,90 (CH3— -Si). F lépés: 2-(S-metiltioimidato)-3-trimetilszililoxi-3-metilvajsav-o-nitrobenzilészter 16,0 g 2-tioformamido-3-trimetilszililoxi-3-metilvajsav-o-nitrobenzilésztert 200 ml vízmentes acetonban feloldunk, majd 9 g porított vízmentes nátriumkarbonáttal és 4,6 ml metiljodiddal kezeljük. A reakciókeveréket nitrogénlégkörben 24 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml széntetrakloriddal felvesszük, szűrjük, majd a maradékot 50 ml széntetrakloriddal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosóvizeket bepároljuk, amikor 11,6 g 2-(S-metiltioimidato)-3-trimetilszililoxi-3-metilvajsav-o-nitrobenzilésztért kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum fi. (film): 5,75 (észter C=0); 6,25 (C=N); 6,51 (N02

). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban): 1,70, s (C=N); 1,8—2,7 (Ar#); 4,4, s (ArCH2

—

O); 6,01, s H (N—CH—COO); 7,55, s (CHS

—

S—); 8,60, ill. 8,67 (gem. dimetil). G lépés: l-(l-o-nitrobenziloxikarbónil-2-metil-2-trimetilszililóxi)-propil-3-azido-4-metiltio-2-azetidinon 25 ml vízmentes metilénkloridhoz nitrogénlégkörben hozzáadunk 1,5 ekvivalens mennyiségű 2,42 ml azidoacetilkloridot és a reakciókeveréket —78 °C-ra lehűtjük. Ezután 15 perc leforgása alatt 25 ml metilénkloridban 3,74 ml (1,5 ekvivalens mennyiségű) trietilamint adunk hozzá és a reakciókeveréket — 78 °C-on 1 óra hosszat keverésben tartjuk. A reakcióelegyhez 15 perc leforgása alatt 25 ml metilénkloridban 16,0 g 2-(S-metiltioirnidato)-3-trimetilszililoxi-3-metil-4-vajsav-o-nitrobenzilésztert csepegtetünk. A reakciókeveréket további 10 percig —78 °C-on keverjük, majd 3 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még 30 percig keverjük. A reakciókeveréket először vízzel, majd sólével mossuk, szárítás után pedig bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5% etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. 8,2 g l-(l-o-nitrobenziloxikarbonil-2-metil-2-trimetilszililoxi)-propil-3-azido-4-metiltio-2-azetidinont kapunk. S Elemzési adatok: Infravörös spektrum fi. (film): 4,72 (N3

); 5,60 (ß-laktám C = O); 5,71 (észter C = O); 6,51 (N02). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban):

1,8—2,8 (Ar#); 4,40, s (ArC#2

—O); 5,27, d (J =2 cps); 10 H H N3

——r 5,46 (J =

2 cps); (—,—— S—CH3

);

5,70, s H 15 I N—C—COO); 7,86, s (CH3

—

S); 8,5, illetve 8,54 (gem. dimetil). 20 H lépés: l-(l-o-nitrobenziloxikarbonil-2-metil-2-trimetilszililoxi)-prppil-3-azido-4-klór-2-azetidinon 8,0 g l-(l-o-nitrobenziloxikarbonil-2-metil-2-trimetilszililoxi)-propil-3-azido-4-metiltio-2-azetidinont felol-25 dunk 20 ml széntetrakloridban, majd 4,69 ml (1,3 ekvivalens mennyiségű) 2 g klór 20 ml széntetrakloridban készült oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 percig állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzolban feí-30 oldjuk és bepároljuk, majd ezt a műveletet megismételjük. A maradékot 7,85 g l-(l-o-nitrobenzilöxikarbonil-2-metil-2-trimetilszililoxi)-propil-3-azido-4-klór-2-azetidinön. Elemzési adatok: 35 Infravörös spektrum fi (film): 4,71 (N3); 5,58 (ß^ -laktam C =0); 5,71 (észter C =0); 6,51 (N02). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban):

1,8—2,8 Cl 40 (ArH); 4,36, d (J = 1) ( —L- H); 4,40, s (ArCff2

0); N H 5,25, d (J = 1) (H—L); 5,73, s

(

N

_c_

C

00); 45 II 8,53, illetve 8,60 (gem. dimetil). I lépés: l-(l-o-nitrobenziloxikarbonil-2-metil-2-hidroxi)-pro-50 pil-3-azido-4-klór-2-azetidinon 7,85 g l-(l-o-nitrobenziloxikarbonil-2-metil-2-trimetilszililoxi)-propil-3-azido-4-klór-2-azetidinont 20 ml dioxánban és 10 ml vízben feloldunk. Az oldathoz 2,5 ml 2,5 n sósavoldatot adunk és a reakcióelegyet 15 percig 55 szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 7 pH értékű foszfátos pufferrel semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot egyszer sólével mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. 6,26 g l-(l-o-nitrobenziloxikarboml-2-metil-2-hidroxi)-60 -propil-3-azido-4-klór-2-azetidinont kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum fi. (film): 2,91 (OH); 4,70 (N3

); 5,60 (ß-laktam C=0); 5,71 (észter C=0); 6,52 (N02). 65 MMR-spektrum: 1,8—2,8 (ArH); 4,37, s (ArGffijO); 11