169581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1-oxo-2,3-hidrokarbilén-5-indaniloxi) -alkénsavak előállítására
169581 9 10 Analízis: C15 H 14 CI 2 0 4 képletre számított: C: 54,73%; H: 4,29%; talált: C: 54,84%; H: 4,27%. 4. példa (l,la-dihidro-4,5-diklór-6a-etil-6-oxocikloprop(a)indén-3-il-oxi)ecetsav. 3,1 g (0,01 mól) (l-oxo-2-etil-6,7-diklór-indén-5-il-oxi)-ecetsavnak 20 ml dimetilformamiddal készült oldatát jégfürdőn nátriumhidriddel (0,42 g 57%-os olajos diszperzió; 0,01 mól) kezeljük. A reakcióelegyet 25 °C-on 11/2 óra hosszat keverjük, majd az oldatot nátriumhidrid szuszpenzióval (0,84 g 57%-os olajos diszperzió; 0,01 mól) és 4,4 g (0,02 mól) trimetilszulfoxoniumjodidnak 20 ml dimetilformamiddal készült oldatával kezeljük. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd 100 ml vízhez öntjük. Hexánnal extrahálva eltávolítjuk az ásványi olajat; ezt követően az oldatot sósavval savanyítjuk, éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit nitrometánból kristályosítunk át. Op.: 167 °C. Analízis: CyH^C^Oa képletre számított: C: 53,35%; H: 3,84%; talált: C: 53,02%; H: 3,79%. 5. példa (l,2-diklór-5a-5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-metil-9-oxofiuorén-3-il-oxi)-ecetsav. A lépés: la-metil-la,l,2,3,4,4a-hexahidro-6-metoxi-7,8-diklórfluorén-9-on. 8,95 g (0,080 mól) kálium-terc-butoxidot 200 ml terc-butanolban oldunk, majd az oldatot 15,2 g (0,053 mól) la,l,2,3,4,4a-hexahidro-6-metoxi-7,8-diklórfluorén-9-on 200 ml vízmentes benzol és 25 ml terc-butanol nitrogén atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban levő elegyéhez adjuk. Az oldatot másfél óra hosszat hőkezeljük, majd 17 ml (0,27 mól) metiljodidot adunk hozzá. Ezt követően az elegyet forráspontra felmelegítjük, majd lehűtjük, és 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet betöményítjük, 12,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit ecetsavból kristályosítunk át. Op.: 94— 95 °C. Analízis: C15 H 16 C1 2 0 2 képletre számított: C: 60,2%; H: 5,39%; talált: C: 60,44%; H: 5,66%. B lépés: la-metil-la,l,2,3,4,4a-hexahidro-6-hidroxi-7,8-triklórfiuorén-9-on. 12,2 g (0,041 mól) la-metil-la-l,2,3,4,4a-hexahidro-6--metoxi-7,8-diklórfluorén-9-on-t 3 óra hosszat 170 °C-on keverünk, majd 1 liter vízhez öntjük. 9,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit etanolból kristályosítunk át. Op.: 217—218 °C. Analízis: CM H 14 C1 2 0 2 képletre számított: C: 58,96%; H: 4,95%; talált: C: 59,59%; H: 5,32%. C lépés: (l,2-diklór-5a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-metil-9-oxorfluorén-3-il-oxi)-ecetsav. 2,85 g (0,01 mól) la-metil-la,l,2,3,4,4a-hexahidro-6--hidroxi-7,8-diklórfluorén-9-on, 2,76 g (0,02 mól) káli-5 umkarbonát és 3,34 g (0,02 mól) etilbrómacetát elegyét 30 ml dimetilformamidban 55—60 °C-on 3 óra hosszat hőkezeljük. Az elegyhez 1,45 g (0,022 mól) káliumhidroxidot és kismennyiségű vizet tartalmazó 30 ml metanolt adunk, majd vízfürdőn 3 óra hosszat hőkezel-10 jük. A reakcióelegyet 500 ml vízhez öntjük. 12 n sósavval megsavanyítjuk. Nyúlós terméket kapunk, amit éterben felveszünk, vízmentesítjük és betöményítjük. A kapott anyagot hexánnal elkeverjük, ecetsav-víz 3:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 2,22 g cím szerinti vegyületet 15 kapunk. Op.: 159—161 °C. Analízis: C16 H 16 C1 2 0 4 képletre számított: C: 55,99%; H: 4,70%; talált: C: 56,06%; H: 4,74%. A találmány szerinti új vegyületek diuretikumként és 20 sóürítést elősegítő anyagként alkalmazhatók. A vegyületek a vér húgysavkoncentrációját állandó szinten tartják, illetőleg a húgysavkoncentrációt csökkentik. A találmány szerinti vegyületeket ismert hordozóanyagokkal, különféle dózisokban adhatjuk. Orális készítményként 25 alkalmazhatunk tablettát, de készíthetünk intravénás alkalmazásra injekciót is. Egy-egy tabletta hatóanyagtartalma 5,10, 25, 50, 100, 150, 250 mg lehet; az alkalmazott dózist a beteg állapota határozza meg. A fenti dózisértékek mélyen a toxikus és letalis érték alatt van-30 nak. A megfelelő gyógyászati készítmény előállítására 50 mg (I) általános képletű [l-oxo-2,3-hidrokarbilén-5--indaniloxi]-karbonsavat, vagy e vegyület sóját, észterét vagy aminszármazékát 149 mg laktózzal és 1 mg mag-35 néziumsztearáttal elegyítjük, majd az így kapott 200 mg súlyú elegyet l-es számú zselatinkapszulába töltjük. Nagyobb mennyiségű hatóanyagot kisebb mennyiségű laktózzal elegyítve különböző dózisokat tartalmazó készítményt állíthatunk elő. Amennyiben a keverék össz-40 súlya a 200 mg-ot meghaladja, nagyobb méretű zselatinkapszulát alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületeket tabletta, drazsé, elixir, injekciós oldat formájában ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagot célszerűen 0,1—50 mg/testsúly kg dózisban adjuk be. A dózis 45 értéke célszerűen 1—7 mg/testsúly kg között van. A találmány szerinti vegyületeket más ismert diuretikumokkal és sóürítő anyagokkal együtt is alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi 50 példa illusztrálja: 6. példa 55 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula összetétele: (l,2-diklór-5a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-metil-9-oxofluorén-3-il-oxi)-ecetsav 50 mg laktóz 149 mg mag-60 néziumsztearát 1 mg l-es méretű kapszulába töltve. Az (1,2-diklór-5a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-metil-9--oxofluorén-3-il-oxi)-ecetsavat 60-as szitavászon alkalmazásával aprítjuk. A laktózt és magnéziumsztearátot 65 ugyancsak 60-as szitaszöveten törjük át, majd a kompo-5
