169557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív N,N-dialkil-N,N'-bisz [2-(1-hidroxi-butil)]-etiléndiaminészterek és sóik előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LE ÍR AS 169557 A bejelentés napja: 1974. VII. 23. A bejelentés elsőbbsége: I Lengyelország: 1973. VII. 23. P 164 275 A közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977 július hónapban KA—1421 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 93/20 Feltalálók: Tulri Dr. ECKSTEIN Marian vegyész, Krakkó, HERDEGEN Eleonóra vegyész, Krakowskie Zaklady Krakkó, Dr. MAJ Jerzy gyógyszerész, Krakkó, KULIG Daniel biológus Farmaceutyczne „Polfa", Krakkó orvos, Krakkó, Lengyelország Lengyelország Eljárás optikailag aktív N,N-dialkil-N,N'-bisz-[2-(l-hií!roxi-bTijtil)]-etiléndiaminészterek és sóik előállítására A találmány tárgya eljárás új optikailag aktív N,N'-dialkil-N,N'-bisz-[2-(l-hidroxi-butil)]-etiléndiamin-észterszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Azt találtuk, hogy az együttesen az I általános képlettel jellemezhető új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik — ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és a két R helyettesítő jelentése eltérő vagy azonos lehet, Ar jelentése 3,4-metoxi-fenil-, 3,4-etoxi-fenil-, 3,4-metiléndioxi-fenü-, 3,4,5-trimetoxi-fenilvagy 3,4,5-trietoxi-fenilcsoport, A halogénhidrogénekből, kénsavból, aril-karbonsavakból, alkil-karbonsavakból, alkilszulfonsavakból vagy aril-szulfonsavakból leszármaztatható aniont jelent — antiarritmiás és görcsoldó hatásúak, továbbá miokardiális infarktusok esetében védő hatásúak (vagyis megvédik a szervezetet a hirtelen halállal szemben). A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az új I általános képletű vegyületek — ahol R, Ar és A jelentése a fenti — előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy optikailag aktív N,N'-dialkil-N,N'-bisz-[2-(l-hidroxi-butü)]etiléndiamint valamely II általános képletű arilkarbonsav-származékkal — vagy R" és R'" jelentése metoxi-, etoxi- vagy metiléndioxicsoport és R' hidrogénatomot jelent, vagy R,' R" és R'" jelentése metoxidig hidroxilcsoport, vagy etoxicsoport, Z peklóratomot, brómatomot vagy -OC„H2 „ +1 képletű csoportot jelent, ahol az utóbbi csoportban n értéke 1, 2, 3 vagy 5 4 — reagáltatunk egy tercier amin vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében, majd a kapott vegyületet kívánt esetben ismert módon optikailag aktív, gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk halogénhidrogénnal, kénsavval, aril-10 karbonsavval, alkil-karbonsavval, alkil-szulfonsavval vagy aril-szulfonsavval végzett kezelés útján, vagy kívánt esetben egy kapott sóból bázissal végzett kezeléssel a szabad észtert felszabadítjuk. 15 Az I általános képletű vegyületek kedvezően befolyásolják a vérkeringést. Így például különösen erős antiarritmiás aktivitásúak és véredények simaizomzatára erősen görcsoldó hatásúak az I általános képletű vegyületek közül a 3,4,5-20 trimetoxi-benzoesavészterek. Ezek közül különösen erősen antiarritmiás aktivitású és miokardiális infarktus esetében védő hatású az N,N'-dimetil-N,N'-bisz- { 2-[l-(3',4',5'-trimetoxi-benzoiloxi)-butil]} -etiléndiamin és különösen e vegyület-25 L-(-f)-izomere, továbbá ezen izomer sói. E sók közül néhány balraforgató, bár L-konfigurációjúak. Az I általános képletű vegyületek antiarritmiás hatását patkányokon vizsgáltuk kalcium-30 vagy bárium-szulfáttal, vagy digoxinnal illetve 169557
