169546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,3-dihidrospiro- izobenzofurán-származékok előállítására
15 169546 16 23. példa: 1,3-Dihidro-l' -metü-3-fenil-8piro-[izobenzofurán-l,4' --piperidin]. 30 g o-brómbenzchidrolt feloldunk 85 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 21 ml hexánban, az oldatot lehűtjük —20 °C-ra és 1,25 óra leforgása alatt hozzáadjuk 131 ml 2,0 m n-butil-lítium hexános oldatát. 3 óra múlva —15 °C-on 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 14,8 g l-metil-4-píperidon 50 ml tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegyet —15 °C-on két órán át, és szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük, majd telített vizes ammóniumklorid-oldattal kezeljük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázisból kiváló csapadékot leszűrjük. Toluolból átkristályosítva, színtelen kristályok alakjában kapjuk a 4-hidroxi-4-(a-hidroxi-a-fenil-2-tolil)-l-metil-piperidint. Op: 190—191 °C. 89 g 4-hidroxi-4-(a-hidroxi-a-fenil-2-tolil)-l-mei -piperidin 400 ml 88%-os hangyasavas oldatát 2 ór keresztül forraljuk visszafolyatás közben, majd lehi jük, vízzel hígítjuk, nátriumhidroxid-oldattal meg 5 gosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroforn oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd s: razra pároljuk. Hexánból átkristályosítva szinte] kristályok alakjában kapjuk az l,3-dihidro-l'-mei -3-fenil-spiro- [izobenzofurán-l,4'-piperid,in ]-t. Op: 10 123—124 °C. 24—43. példák: 15 A 2. táblázat tartalmazza a 23. példa szerint előá tott 24—43. példa szerinti XII általános képletű ' gyületek összetételét és adataikat, valamint a X ál lános képletű kiindulási vegyületek és XI általai képletű közbenső vegyületek összetételeit: Példa B m Hal 2. TAB \LÁZAr i n r n' i?2 Y 0. p. °C 23. H Br —CH3 2 2 —Ph H 123—4 24. 5 CH3 0— 1 Br -CH3 2 2 —Ph H 78—80 25. 6 CH3 0— 1 Br -CH3 2 2 —Ph H 82—5 26. 5—Cl 1 Br -CH3 2 2 —Ph H 27. 6—CHS 1 Br -CH3 2 2 —Ph H 74—76 28. 5,6—OCH2 0— 1 Br -OH, 2 2 —Ph H 159—161 29. 5,6(CH3 0-) 2 2 Br -CH3 2 2 —Ph H 165—168 30. H Br -€H3 2 2 —Ph—pOCH3 H 127—8 31. H Br ~CH3 2 2 —Ph—pCl H 32. H Br -OL, 2 2 —Pb—pCF3 H 33. 6—F 1 Br -CH3 2 2 —Ph H 34. 6—F 1 Br -CH3 2 2 —Ph—pF H 134—135 35. H Br -CH3 2 2 —Ph—pF H 126—7 36. H Br -CH, 2 1 —Ph H 112—13 37. H Br —CH2 Ph 3 2 —Ph H 38. H Br -<2H, 2 2 -CH3 -CH, • HCl 250—2 boml. 39. H Br -€H3 2 2' O 0 Ph—m, p H 40. H Br -CH3 2 2 O 0 Ph—m, p (CH.O-). H 67—71 41. H Br -CH, 2 2 —Ph—pCH3 H 135—136 42. H Br —CH2 Ph 3 1 —Ph H 82—84 43. H Br -CH, 2 2 —Ph—mF H 81—84 2. táblázat. Kiindulási anyagok 50 A m-bróm-anizol Friedel-Crafts acilezése benzoilkloriddal, illetve p-fluor-benzoilkloriddal a 2-bróm-4--metoxi-benzofenont (op: 83—84 °C), illetve a 2-bróm-4'-fluor-4-metoxi-benzofenont (op: 79—81 °C) szol- 55 gáltatja, amelyeket nátrium-bór-hidriddel redukálunk 2-bróm-4-metoxi-benzhidrollá (fp: 160 °C/0,05 mm), illetve 2-bróm-4'-fluor-4-metoxi-benzhidrollá. Mindkét vegyület folyadék. A benzol acilezése 2-bróm-5-klór-benzoilkloriddal, 2-bróm-4,5-metilóndioxi-ben- 60 zoilkloriddal, illetve 2-bróm-4,5-dimetoxi-benzoilkloriddal, 2-bróm-5-klór-benzofenont, 2-bróm-4,5-metiléndioxi-benzofenont,illetve 2-bróm-4,5-dimetoxi-benzofenont (op: 76—77 °C) szolgáltat, amelyeket nátiium-bór-hidriddel redukálva 2-bróm-5-klór-benzhid- 65 rolhoz, 2-bróm-4,5-metiléndioxi-benzhidrolhoz, illet 2-bróm-4,5-dimetoxi-benzhidrolhoz (op: 83—85 ' jutunk. Ha anizolt acilezünk 2-bróm-benzoilkloiidd úgy 2-bróm-4'-metoxi-benzofenont (op: 93—95 ' kapunk, amelyet 2-bróm-4'-metoxi-benzhidrollá (c 64—65 °C) redukálunk. 2-bróm-4-metil-benzaldel és fenilmagnéziumbromid reakciójával 2-bróm-4-n til-benzhidrolt kapunk. Ha 2-bfóm-benzaldehidet o-tolil-magnéziumbrom dal, p-klór-fenil-magnéziumbromiddal, p-trifluorn til-fenil-magnéziumbromiddal, 3,4-metiléndioxi-fer -lítiummal, 3,4-dimetoxi-fenil-lítiummal, p-tolil-mí néziumbromiddal, m-fluor-fenil-magnéziumbromidd illetve p-fluor-fenü-magnéziumbromiddal reagál' tunk, úgy a következő vegyületeket kapjuk: 2-bró 2'-metil-benzhidrolt, 2-bróm-4'-klór-benzhidrolt, 8
