169509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piperazino-5-oxo 8-etil- 5,8-dihidro-pirido- [2,3-d] pirimidin-6 karbonsavak előállítására
5 169509 6 nát, a hipohalogenitek, például káliumhipoklorit, nátriumhipobromit, nátriumhipojodit és a salétromsav. Ebben a reakcióban közvetett oxidációs módszert is alkalmazhatunk, ilyenkor a vegyületet először jód és piridin keverékével reagáltatjuk, majd a 5 keletkezett terméket alkálival kezeljük. Ha a II" általános képletű vegyületet nátriumhidroxidoldatban vagy káliumhidroxid-oldatban oldva brómmal vagy jóddal reagáltatjuk, a reakció ugyanúgy meg végbe, mint amikor az oxidációra 10 egy hipohalogénsavat használunk. Az oldószert és a reakcióhőmérsékletet a használt oxidálószertől függően kell kiválasztani. Alkalmas oldószer a víz, az éterek, például a dioxán vagy 1,2-dimetoxi-metán, ketonok, például aceton, 15 piridinek, például piridin és pikolin, halogénalkánok, például kloroform vagy tetraklórmetán, alkoholok, például etanol vagy terc-butanol, illetőleg víz és a fenti oldószerek keveréke. A reakció általában szobahőmérsékleten vagy jéggel hűtve 20 megfelelően végbemegy. Azokat a II" átalános képletű vegyületeket, amelyek képletében R" acilcsoportot jelent, oxidálni, majd hidrolizálni vagy hidrolízist kiváltó körülmények között oxidálni lehet. 25 Amikor a IV általános képletű vegyületekből a II illetve I általános képletű vegyületeket a fenti reakciósorral előállítjuk, az egyes lépésekben keletkező termékeket elválaszthatjuk, és az elválasztott terméken hajthatjuk végre a soron következő reak- 30 dót, de a termék előkülönítése és tisztítása nélkül közvetlenül is elvégezhetjük a következő reakciót. Ha a reakció katalizátorát, hőmérsékletét, az oldószert stb. helyesen választjuk ki, akkor a IV vagy ül általános képletű vegyületből adott esetben egy 35 lépésben kaphatunk II, illetve I általános képletű vegyületet. A találmány szerinti eljárás felöleli ezeket a reakciókat is. A IV általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, és könnyen előállíthatók azáltal, hogy 40 a VIII és IX általános képletű vegyületeket — ezekben a képletekben Rí, R2 és Alk a fenti jelentésűek - bázis jelenlétében melegítjük. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek szokásos módszerekkel kü- 45 löníthetők el, és tisztithatók. Az I általános képletű vegyületek a kiindulási anyagok és a reakciókörülmények kiválasztásától függően szabad állapotban, hidrátként vagy só alakjában keletkeznek. Ezenkívül az I általános képletű vegyületek savval 50 vagy lúggal reagáltatva, farmakológiailag elfogadható aminsóikká vagy karbonsavsóikká alakíthatók. Ezt a reakciót ellenkező irányban is végrehajthatjuk. A sav sokféle szerves vagy szervetlen sav közül választható, ilyenek például a sósav, ecetsav, 55 tejsav, borostyánkősav, oxálsav és metánszulfonsáv. Az I általános képletű vegyület klinikai adagja a testsúlytól, kortól és a beadás módjától függ, de általában napi 100 mg és Sg, előnyösen napi 200 mg és 3 g között lehet. 60 Az I általános képletű vegyületek gyógyszerekként használhatók. Például a hatóanyagból perorális, parenterális, enterális vagy helyi használatra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti segédanyaggal együtt 65 gyógyszerkészítmények állíthatók elő. A farmakológiailag elfogadható segédanyagok olyan anyagok, amelyek a vegyülettel nem reagálnak, ilyenek például a víz, zselatin, laktőz, keményítő, cellulóz, előnyösen mikrokristályos cellulóz, karboximetilcellulóz, metilcellulóz, szorbit, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, mézga, pro-, pilénglikol, polialkilénglikolok, metilparabén és egyéb ismert gyógyszerészeti segédanyagok. A gyógyszerkészítmény por, tabletta, kenőcs, végbélkúp, krém vagy kapszula alakjában vagy folyékony alakban, például oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként készíthető ki. Ezeket sterilizálni lehet, és/vagy egyéb segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást szabályozó sókat vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. Ezenkívül egyéb terápiásán értékes anyagokat is magukban foglalhatnak. A készítmények hagyományos módszerekkel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületeknek és sóiknak kitűnő antibakteriális tulajdonságaik vannak, és különféle összetételekben orvosi és állatorvosi gyógyszerekként alkalmazhatók. Néhány jellegzetes találmány szerinti vegyület baktériumellenes hatékonyságát az 1-4. táblázatokban tüntetjük fel. A 2—4. táblázatokban közölt ED50 és LD 50 értékeket a Behrens-Kaerber módszer szerint [Arch. Exp. Path. Pharm. 162, 480 (1931)] számítottuk ki. A következő táblázatokban az 1—4. számokkal a következő vegyületéket jelöljük: 1. vegyület: 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(l -piperazinil)-pirido[2,3-d]piridin-6-karbonsav, 2. vegyület: 8-etil-2-(4-metil-l-piperazinil)-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidinp-6-karbonsav, 3. vegyület: 8-etÚ-2-(4-etü-l-piperazinil)-5,8-dihidro--5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav, 4. vegyület: 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-( 1 -piperazinil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-hidroklorid. A) In vitro baktériumellenes hatékonyság: 1.táblázat Vegyület sorszáma Staphylococcus aureus Escherichia coli LGK (jug/ml) Shigella flexneri Pseudomonas aeruginosa 1. 30 1 1 10 2. 30 1 3 100 3. 30 1 3 100 4. 30 3 1 10 3
