169499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- (2-hidroxi- 3-klór-propil)- teofillin előállítására
169499 nol forráspontján 65 C°/760 Hgmm-en végezzük el a reakciót és az irodalomban (H. J. Roth: Archiv der Pharmazie 292 234(1959) leírt magas piridin koncentráció helyett (30mól%) a reakció,-ilyen körülmények közötti - kvantitatív lefutásához 5 0,01-15 mól% mennyiségű katalizátort használunk, melyet a reakció végén a kivált termék mellől többszörös, előnyösen négyszeres jeges vizes mosással eltávolítunk. Ez utolsó lépés döntő fontosságú a további lépések szempontjából, a piridinnel 10 szennyezett 7-(2-hidroxi-3-klór-propfl)-teofillin ugyanis termelés-csökkenést és színes melléktermékek képződését idézi elő. Jelen bejelentés terjes terjedelmében a piridin katalizátor mól%-át a kiindulási teofillin móljaira vonatkoztatjuk. Kísérletileg 15 is igazoltuk, hogy a 7-(2-hidroxi-3-klór-propü)-teofíllin további piridinnel való forralás hatására részben l,3-bisz(teofillin-7-il)-propán-2-ol-lá alakul. A találmány szerinti eljárás során a reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtés alkalmazása mellett forraltuk. A reakció végpontjának meghatározását egzakt vékonyréteg-kromatográfiás módszenei és automatikus potenciometrikus titrálással végeztük el.. A termék tisztaságának meghatározását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal és klór-tartalom meghatározásával végeztük. A reakció kivitelezését a következő példákban illusztráljuk: 1. példa 36 g (0,2 mól) teofillint, 21,3 g (0,23 mól) epiklórhidrint 1,96 g (2 ml) (0,0248 mól) piridint és 80 ml metilalkoholt összemérünk, és 50 percig forralunk, visszafolyató hűtés mellett. Ekkor tiszta halványsárga oldatot kapunk. További 10 percen át forrásban tartjuk az oldatot, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatot 7<2-hidroxi-3-klór-propil)-teofilÍinnel beoltjuk, majd egy éjjel 0C°-on állni hagyjuk. Másnap szűrjük. A halványsárga kristályokat 4 x 10 ml jeges vízzel piridinmentesre mossuk és leszívatjuk. 48,6 g (89,3%) 147-149 C°-on olvadó fehér 7-(2-hidroxi-3-klór-propil)-teofiUint kapunk. A leírásban ismertetett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a teofillin tartalom f <l%, az l,3-bisz(teofillin-7-ü)propan-2-ol tartalom <\%. A piridin a leírásban ismertetett vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel jellemző színű foltot eredményez. A kapott terméket piridinre vizsgálva Rf = 0 értéket kaptunk. 20 25 30 35 40 45 50 2. példa 36,0 g (0,2 mól) teofillint, 21,3 g (0,23 mól) epiklórhidrint 2,79 g (2,84 ml) (0,0351 mól) piridint és 80 ml metilalkoholt összemérünk és 50 percig forralunk, visszafolyató hűtés, mellett, majd 10 percen át forrásban tartjuk a tiszta oldatot. Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldatot 7-(2-hidroxi-3-klór-propil)-teofillinnel beoltjuk, majd egy éjjel 0C°-on állni hagyjuk. Másnap szűrjük. A halványsárga kristályokat 4 x 10 ml jeges vízzel piridinmentesre mossuk és leszívatjuk. 51,68 g (95%) 147-149 C°-on olvadó fehér 7-(2-hidroxi-3-klór-propil)-teofillint kapunk. A leírásban ismertetett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint a teofillin tartalom: <1 %, az 1.3-bisz(teofillin-7-il)-propan-2-ol tartalom: < 1 %. A kapott terméket piridinre vizsgálva Rf = 0 értéket kapunk. 3. példa 36,0 g (0,2 mól) teofillint, 21,3 g (0,23 mól) epiklórhidrint 1,5 mg (1,9 • 10'5 mól) pirimidint és 80 ml metilalkoholt összemérünk és 10 órán át forralunk visszafolyató hűtés mellett, majd további 0,5 órán át forrásban tartjuk a tiszta oldatot. Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldatot 7-(2-hidroxi-3--klór-propil)-teofillinnel beoltjuk, majd egy éjjel 0 C°-on állni hagyjuk. Másnap szűrjük és a halványsárga kristályokat 4x10 ml jeges vízzel piridinmentesre mossuk és leszívatjuk. 50 g (92%) 147C°-on olvadó fehér 7-(2-hidroxi-3-klór-propil)-teofillint kapunk. A leírásban ismertetett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint: teofillin tartalom: <S% l,3-bisz-(teofillin-7-il)-propan-2-ol tartalom: <2%. A kapott terméket piridinre vizsgálva Rf = 0 értéket kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 7-(2-hidroxi-3-klór-propil)-teofillin előállítására teofillin és epiklórhidrin reagáltatásával piridin jelenlétében azzal jellemezve, hogy a reakciót 0,01-15 mól% mennyiségű piridin jelenlétében metanolos közegben 65 C°/760 Hgmm-en végezzük, s a kivált terméket 'többször előnyösen négyszer jeges vízzel mossuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 1 óra hosszat végezzük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 774138 - Zrínyi Nyomda 2
