169492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nitroimidazolil-triazolo -piridazin-származékok előállítására

5 169492 6 ziumsztearát, állati és növényi zsírok vagy szilárd nagymolekulájú polimerek (így polietilénglikol) lehetnek. Az orális beadásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítő-szereket tartalmazhatnak. Külsőleg történő alkalmazásra az (I) álta- 5 lános képletű hatóanyagok porok vagy kenőcsök formájában kerülnek felhasználásra. Erre a célra a találmány szerinti vegyületeket por alakú, fiziológiailag elviselhető hígítószerekkel, például szokásos kenőcsalapanyagokkal keverhetjük. 10 A következő példákban az új vegyületek előállítását szemléletesen is bemutatjuk. 1. példa 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-(diamino-metilénamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin Op. 278-280 C° (bomlik). 2. példa 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazom)-6-(C-amino-C-metilamino-metilénamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin 15 20 3,36 g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-klór-s-triazolo[4,3-b]piridazin 30 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához folytonos keverés közben 70C°-on hozzáadunk 3,4 g guanidiniumkloridot. Az elegyhez ezután hozzáadunk 5 ml vizet, majd 2,4 ml 10 n 25 nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá és az egészet még egy óra hosszat keverjük 70C°-on. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük és vízzel hígítjuk, a kivált kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily 30 módon 2,5 g nyersterméket kapunk, amelyet 25 ml dimetilformamidböl aktívszén hozzáadása mellett átkristályosítunk. így 1,17 g 3-(5-nitro-l-metil-2--imidazolil)-6-(diamino-metilénamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk sárga színű termék alak- 35 jában. 40 45 3,36 g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolü)-6-klór-s-triazolo[4,3-b]piridazin 30 ml dimetilszulfoxiddal készí-' tett oldatához folytonos keverés közben 70C°-on 50 hozzáadunk 4,9 g metilguanidinium-nitrátot. Az elegyhez ezután lassan hozzácsepegtetünk 2,4 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot, majd 5 perccel később hozzáadunk 6 ml vizet és az egészet még egy óra hosszat keverjük 70 C°-on. A reakcióelegyet 55 ezután lehűtjük és vízzel hígítjuk, a kivált kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az így kapott 1,63 g mennyiségű nyersterméket 30 ml (3:2 arányú) formamid-dioxánelegyből aktívszén hozzá- 60 adása mellett átkristályosítjuk. Ily módon 1,03 g 3-(5-nitro-1 -metil-2-imidazolil)-6-(C-amino-C-metilamino-metilénamino-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk sárga termék alakjában. Op. 271-273 C° (felhabzik). «5 3. példa 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-(C-ammo-C-etilamino-metilénamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin A 2. példához hasonlóan 3,92 g 35 ml dimetilszulfoxidban oldott 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-klór-s-triazolo[4,3-b]piridazinból, 5,7 g etilguanidinium-szulfátból, 2,8 ml 10 n nátriumhidroxi-oldatból és 7 ml vízből 30 percig tartó reakcióidő után 70 C° hőmérsékleten 2,33'g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-(C-amino-, C-etilamino-metilénamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk. Ezen termék 40 ml olyan elegyből, amely 80% dimetilformamidböl és 20% dioxánból áll, aktívszén hozzáadása mellett való átkristályosítása után 1,63 g sárga színű tiszta terméket kapunk. Op. 255-258 C° (felhabzik). 4. példa 0,1 g sárgaszínű 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6--(C-amino-C-metilamino-metilénamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazint szobahőmérsékleten összekeverjük kb. 1,5 ml vizes 2n sósav-oldattal. Az oldatlan részt leszívatjuk, metanollal, majd éterrel mossuk és szobahőmérsékleten vákuumexszikkátorban szárítjuk. 0,1 g sárgás-fehér színű sósavas sót kapunk, melynek olvadáspontja 282-284 C° (felhabzik). A kapott sósavas só oldódik vízben. 5. példa 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-(diarnino-metilénamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin 0,65 g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-metilszulfonil-s-triazolo[4,3-b]piridazint (Op. 202-204 C°) 5 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldatot 70C°-on keverés közben 0,57 g guanidin hidrokloriddal keverjük össze. Ezután 1 ml vizet adunk a reakciókeverékhez, 0,4 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá és 30 percen át 70 C°-on keverjük. Lehűlés és vízzel végzett hígítás után a kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 120 C° körüli hőmérsékleten szárítjuk. 0,34 g sárga színű 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazo-Hl)-6-(dianiino-metilénamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk (olvadáspont 282-285 C°, bomlik), mely azonos az 1. példában «mertetett végtermékkel. A kündulóanyagként alkalmazott 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-metilszulfoníl-s-triazolo[4,3-b]piridazin előállítását a 167 716 sz. magyar szabadalmi leírás ismerteti. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű új 3-(5-nitro-1 -metil-2-imidazolil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-származékok és farmakológiailag elviselhető sóik előállítására - e képletben 3