169491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxialkán-karbonsav-származékok előállítására
5 169491 6 Elsősorban azt a reakciót részesítjük előnyben, amelynél a (II) általános képletű vegyület fenolos hidroxil-csoportját például nátriumalkoholáttal fenoláttá alakítjuk. A két komponens reakcóját Oldószerekben, így például toluolban vagy xilolban, metiletilketonban vagy dimetilformamidban, előnyösen melegen vitelezzük ki. Abban az esetben, ha Rí és R2 szubsztituensek rövidszénláncú alkil-csopotokat jelentenek, a (IV) általános képletű vegyületek helyett valamely megfelelő ketonból, kloroformból és alkálihidroxidból álló elegyet is alkalmazhatunk, ezt az amino-csoporton naftoilezett (II) általános -képletű vegyületekkel történő reakciót acetonnak mint alifás ketonnak a használata mellett hajtjuk végre (Gazz. Chim. ital. 77 (1947), 431. oldal). A Z szubsztituensnek adott esetben a kondenzálást követően végrehajtandó átalakítását a karbonsavésztereknek (Z = alkoxicsoport) a megfelelő karbonsavakká (Z = hidroxil-csoport) ásványi savakkal vagy alkálihidroxidokkal valamely poláros oldószerben (így vízben, metanolban, etanolban, dioxánban vagy acetonban végrehajtott elszappanosítása útján végezzük. Az elszappanosítási előnyösen valamely erős bázissal (így nátrium- vagy káliumhidroxiddal) metanol-víz-elegyben szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt hőmérsékleten hajtjuk végre. Megfordítva, a karbonsavakat is észterezhetjük a szokásos módon vagy bizonyos Z gyökkel rendelkező észtereket átészterezés útján egy más Z gyökkel rendelkező észterré észterezhetünk át. A karbonsavak észterezését célszerűen valamely savas katalizátor, így például klórhidrogén, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy egy erős savas ioncserélő gyanta jelenlétében végezzük. Átészterezésekhez ellenben csekély mennyiségű bázisos anyag, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid vagy valamely alkálialkoholát hozzáadására van szükség. Farmakológiailag elviselhető szerves vagy szervetlen bázisokkal, így például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, kalciumhidroxiddal, ammóniumhidroxiddal, metilglükaminnal, morfolinnal vagy etanolaminnal, alkotott sók előállítására a karbonsavakat a megfelelő bázisokkal reagáltatjuk. Karbonsavak keverékeinek valamely alkalmas alkálikarbonáttal, illetve alkálihidrogénkarbonáttal való reagáltatása útján kialakított sók is számításba jönnek. Gyógyszerkészítmények előállítására az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokkal, aroma-, ízesítő- és színező-anyagokkal keverjük és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk, vagy megfelelő segédanyagok adagolása közben vízben vagy olajban, például olívaolajban, szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagokat folyékony vagy szilárd alakban orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazhatunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos stabilizálószereket, oldásközvetítőket és/vagy puffer-anyagokat tartalmaz. Ilyen adalékok például a tartarát- vagy borát-pufferek, etanol, dimetilszulfoxid, komplexképzők (így etiléndiamintetraecetsav), nagy molekulasúlyú polimerek polimerek (így folyékony pölietilénoxid) a viszkozitásszabályozáshoz a szorbitanhidridek polietilén-szár-5 mazékai. Szilárd vivőanyagok például- a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum nagydiszperzítású kovasav, nagy molekulájú zsírsavak (így sztearin-10 sav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok vagy szilárd nagymolekulájú polimerek (így polietilénglikolok). Orális beadásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. 15 Külsőleg történő alkalmazásra az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket porok vagy kenőcsök alakjában is használhatjuk. Erre a célra ezeket az anyagokat például por alakú, fiziológiailag elviselhető hígítószerekkel, például kenőcs-20 -alapanyagokkal keverhetjük. A találmány szerinti eljárást a következő példákban közelebbről is megvilágítjuk. 1. példa 25 2-/4-[2-(naft-l-ilkarbonilamino)-etil]-fenoxi/-2-metil-propionsav-etilészter 15,2 g (60 mól) 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2-me-30 til-propionsav-etilészter 120 ml abszolút piridinnel készített oldatához keverés közben 5-10 C°-on hozzácsepegtetünk 12,0 g (63 mmól) 1-naftoilkloridot. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet még 30 percig keverjük szobahőmérsékleten a 35 reakció teljessé tétele végett. Az elegyet ezután jégre öntjük, 120 ml tömény sósavval megsavanyítjuk és a kivált olajat éterben felvesszük. Az éteres oldatot kétszer 0,5 n sósavval és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményít-40 jük. Mivel a vegyület olajos termékként keletkezik, tisztítás végett kloroformból és toluolból álló elegygyel kovasavgélen kromatografáljuk (a következő példák esetében ilyenféle tisztításra nincs szükség). 45 Kitermelés 23,6 g (az elméleti hozam 97%-a). A kapott anyag színtelen olaj, mely igen lassan kristályosodik. Op. 66-67 C (etil-acetát-ligroin elegye)Hasonló módon állítunk elő: 50 a) 4-(naft-l-ilkarbonilarninometil)-fenoxi-ecetsav-etilésztert 1-naftoilkloridból és 4-aminometil-fenoxi-ecetsav-55 -etilészter-hidrokloridból. Kitermelés az elméleti hozam 76%-a. Op. 125-125,5 C° (izopropanolból). b) 2-[4-(naft-l-ilkarbonilaminometil)-fenoxi]- ' 60 -2-metil-propionsav-etilésztert i 1-naftoilkloridból és 2-(4-aminometil-fenoxi)-2--metil-propionsav-etilészterből. Mennyiségi kitermelést kapunk. 65 Op. 79-81 C° (ecetsav-ligroin). 3
