169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására
169490 25 26 B) lépés: 7-(3-Aminometil-2-tienil-acetamtdo)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 610 mg (1,05 mmol), az A) lépés szerint előállított vegyülethez 0,5 ml trifluorecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. (A trifluorecetsav beadagolását 0C°-on végezzük.) A reakcióelegyhez 15 ml vízmentes étert adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, 2x10 ml vízmentes éterrel mossuk, majd 10 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 2 csepp tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 2x10 ml acetonitrillel mossuk, és 7 órán át 75 C°-on, 1 Hgmm nyomáson szárítjuk. A termék 1 mólekvivalens ammóniumhidroxiddal kezelve monoammóniumsót .képez. Hozam: 83%, op.: 174-178 C° (bomlás közben). A termék infravörös és NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek. Elemzés a Ci8 H 21 N 8 0 6 S3 • H 2 0 képlet alapján: számított: C = 38,56%, H = 4,32%, N = 19,98%, S = 17,16%,. talált: C = 38,S9%, H = 4,06%, N= 18,83%, S =15,24%. 12. példa 7-(2-Aminometil-fenilacetamido)-3-(l --karboxietil-tetrazol-2-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav előállítása A) lépés: 0-(l-karbometoxi-propen-2-il-aminometil)-fenilecetsav-káliumsó (enamin) előállítása 1000 g O-aminometil-fenilecetsav, 340 g káliumhidroxid, 1412 g acetecetsav-metilészter és 32 400 ml abszolút metanol elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson, 50C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten eredeti térfogatának körülbelül 1/5-ére betöményítjük. A koncentrátumhoz 10 000 ml metil-izobutil-ketont adunk, majd az elegyet a metanol teljes mértékű eltávolításáig csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután a maradékhoz feldolgozható szuszpenzió előállításához szükséges mennyiségű (körülbelül 10 000 ml) metil-izobutil-ketont adunk. Az elegyet 5-10 C -ra hűtjük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, 5 000 ml metil-izobutil-ketonnal, majd 5 000 ml acetonnal mossuk, és levegőáramoltatásos szárítószekrényben körülbelül 40C°-on szárítjuk. 1605-1680g (88-92%) fehér, kristályos, 140-142 C°-on olvadó 0<l-karbome t ox i - p ro pen-2-il-aminometil)-fenilecetsav-káliumsót kapunk. B) lépés: 7-(2-Aminometil-fenilacetamido)-3-( 1 -karboxietil-tetrazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 5 B)l. lépés: Keverővel, és szárítócsővel felszerelt, szárazjég-aceton fürdővel hűtött, háronínyakú lombikba 4,09 g, az A) lépés szerint előállított terméket & 90 ml tetrahidrofuránt mérünk be. Az elegyhez 8 csepp N,N-dimetil-benzilamint adunk, és 10 az elegyet -38C°-ra hűtjük. Ezután az elegyhez 1,95 g klórhangyasav-izobutilésztert adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. B)2. lépés: 50 ml vízben 2,29 g N-metil-morfolint és 3,5 g 7-amino-3-(l-karboxietil-tetrazol-2-il-15 -tiometü)-cef-3-em-4-karbonsavat oldunk, és az oldatot 2C°-ra hűljük. Ezután az oldatba keverés közben beadagoljuk a B)l. lépés szerint előállított, vegyes anhidridet tartalmazó elegyet. A reakcióelegyet 1,5 órán át 2 C°-on keverjük, majd a tetra-20 hidrofuránt vákuumban lepároljuk. A maradékot etilacetáttal fedjük, és pH = 3 értékre savanyítjuk. Az elegyet jégfürdőn keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük. 250 mg 7-(2-aminometil-fenilacetamido)-3-(l-karboxietil-tetrazol-2-il-tiometü)-cef-3-em-4-25 -karbonsavat kapunk, op.: 140 C° (bomlás közben). A termék infravörös és NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek, a spektrum-adatok alapján azonban a termék körülbelül 20% szennyezést (főtömegében reagálatlan kiindulási anyagot) tartalmaz. 30 A termeli egereknek 10 mg/kg dózisban, intramuszkuláris injekció formájában beadva 15 perc elteltével 22,3 mg/ml-es vérszintet biztosít. 35 13. példa 7/Ho-N-terc-Butoxikarbonilaminometil-fenilacetamido)-7á-metoxi-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 40 előállítása 549 mg (1 mmol) 7ß-(o-N-terc-butoxikarbonilaminometil-fenilacetamido)-7ö-metoxi-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, 84 mg (1 mmól) nátrium-hid-45 rogénkarbonát, 816 mg (4 mmól) l-karboximetil-5--merkapto-tetrazol-dinátriumsó és 5 ml 0,1 mólos foszfátpuffer-oldat (pH = 7,0) elegyét 1 órán át 85 C°-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, lúg vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, és 50 3x30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extráktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot 10 g „Wako-gel C-200" típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 55 50:1 arányú kloroform-metanol elegyet használunk. Az első 100 ml-es eluátumfrakció 0,30 g kiindulási merkaptán-vegyületet tartalmaz. A második, 50 ml térfogatú eluátumfrakciót, amely a kívánt terméket tartalmazza, kevés derítőszénnel kezeljük, 60 szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 140 mg (22%) amorfVTtorszerű 70{o-N-terc-butoxikarboniÍaminometil-fenilacetamido)-7a-metoxi-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, op.: 110-120 C° (bojnlás köz-65 ben). 13
