169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására

21 169490 22 kuumban bepároljuk. Az olajos maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. A terméket leszűrjük és vákuumban, foszforpentoxid fölött szárítjuk. 7-[a-(4--Hidroxi-fenil)-a-(terc-butoxikarbonilamino)-acetamid o ] - 3-( 1 karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. B) lépés: 7-[D-a-Amino-a-(p-hidroxi-fenil)-acetamido] -3-( 1 -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 0,1 mól 7-[a-(4-hidroxi-fenil)-0!-D-(terc-butoxikarbonilamino)-acetamido]-3-(l-karboximetil-tetrazol-5--il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsaVat 30 ml 5 C°-os trifluorecetsavban oldunk. Az oldatot 23 C°-ra hagyjuk melegedni, és további 30 percig keverjük. Ezt az oldatot erélyes keverés közben, lassú ütemben 1000 ml vízmentes etiléterbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, 100 ml etiléterrel mossuk, és 1 órán át vákuumban, foszforpentoxid fölött szárítjuk. A kapott terméket 75 ml vízben oldjuk, az oldatot 30 percig 23 C°-on keverjük, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrlethez 2g „Darco KB" derítőszenet adunk, 10 percig 23 C°-on keverjük, majd a derítőszenet Celite szűrési segédanyagon kiszűrjük. A szűrlethez pH = 4 érték eléréséig trietilamint adunk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet igen kis nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. A kivált terméket leszűrjük és levegőn szárítjuk. 7-[ D-a-Amino-a-(p-hidroxi-fenil)-acetamid o ] - 3-( 1 -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 7. példa 7-[D-a-/3-(2-furoil)-ureido/-4-hidroxi-fenilacetamido]-3-(l -karboximetil-tetrazol-5--il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav- 40 dinátriumsó előállítása A) lépés: 7-[D-a-/3-(2-furoil)-ureido/-4--hidroxi-fenil-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 45 előállítása 20,8 g (0,0413 mól) 7-(D-a-amino-4-hidroxi-fenilacetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav (dimetilformamid-vizes szolvát) 175 ml vízmentes di- 50 metilformamiddal készített szuszpenziójához jéghűtés közben 6,4 ml (0,0454 mól) trietilamint és 12,7 g (0,1039 mól) 2-furoil-izocianátot adunk. 1 perc elteltével a jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 1 órán át keverjük. A sötét színű oldatot 55 600 ml vízzel hígítjuk, etilacetáttal fedjük, és a vizes fázist 42%-os foszforsav-oldattal pH = 2,5 értékre savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól és a vizes-dimetilformamidos fázist etilacetáttal négyszer extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat 60 egyesítjük, vízzel négyszer mossuk, csontszénnel derítjük, szűrjük, és a vizet csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz további etilacetátot adunk, és az oldathoz keverés közben, lassú ütemben 15,1 ml (0,0408 mól) 1-butanolos 2-etil-hexán- 65 karbonsav-nátriumsó-oldatot adunk. 18,l,g (75,5%) 7-[D-a-/3-(2-füroil)-ureido/-4-hidroxi-fenil-acetamido]-3-acetoximetü-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó válik ki. A termék infravörös spektruma megfelel a várt 5 szerkezetnek. B) lépés: 7-[D-a-/3-(2-furoil)-ureido/,4--hidroxi-fenüacetamido]-3-(l-kárboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-10 -4-karbonsav-dinátriumsó előállítása 4,0 g (0,0069 mól), az A) lépés szerint előállított termék, 1,83 g (0,00895 mól) 5-merkapto-l-tetrazol-ecetsav-dinátriumsó és 200 ml 0,1 mólos 15 foszfátpuffer-oldat (pH = 6,4) elegyét 6 órán át nitrogén-atmoszférában 75 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, majd a kivált kismennyiségű csapadékot leszűrjük. A szűrletet 6 n sósav-oldattal pH = 2 értékre savanyít-2C juk, majd etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az első extrakció után kapott elegyet a kivált kismennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítása céljából szűrjük. Az összesen 500 ml térfogatú etilacetátos frakciókat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, nát-25 riumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és 5,1 ml (0,0138 mól) 1-butanolos 2-etil-hexánkarbonsav-nátriumsó-oldatot adunk hozzá. Olajszerű anyag válik ki. Az elegyet a víz eltávolítása érdekében betöményítjük, és a koncentrátumot hűtőszekrényben 30 tároljuk. Az oldószert dekantálással eltávolítjuk és a gumiszerű maradékot acetonnal eldörzsöljük. 2,0 g szilárd anyagot kapunk. A terméket leszűrjük, és vákuumban, foszforpentoxid fölött szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék 35 infravörös spektruma megfelel a várt szerkezetnek. 8. példa 7-(2-Aminometil-fenilacetamido)-3-( 1 --karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav-mononátriumsó-trihidrát előállítása 10 g, az 1. példában ismertetett módon előállított kristályos 7-(2-aminometil-fenilacetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat 50 ml ionmentes vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 7,4 — 7,7 pH-érték eléréséig gyors keverés közben 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A szilárd anyag csaknem teljes mértékben feloldódik. Az elegyhez 2g „Darco G-60" derítőszenet adunk, és a-szuszpenziót fél órán át keverjük. Eközben az elegy pH-ját 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat beadagolásával 7,4 és 7,7 közötti értéken tartjuk. A szenet kiszűrjük, és a szűrletet egyesítjük a szén mosására felhasznált 10 ml vízzel. Az így kapott, 7,4 és 7,7 közötti pH-értékű oldatot aszeptikus szűrési módszerekkel sterilizáljuk és mentesítjük a pirogén anyagoktól. A derítéstől kezdődően a műveleteket szobahőmérsékleten végezzük; e műveletek összes időigénye nem lehet több 5 óránál. 11