169473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aminometil-6,7-dihidroxi-ftalid és származékainak előállítására
3 169473 4 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R 2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport vagy hidrogén, R3 jelentése acetil-csoport, vagy hidrogén, R4 és R 5 jelentése 1—4 szénatomszámú alkil-csoporí és X jelentése hidrogén vagy halogénatom - előállítására 3-nitrometil-6,7-dialkoxi-ftalidok redukciójával azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 3-nitrometil-6,7-dialkoxi-ftalidot - ahol R4, R 5 és X jelentése a fenti- ecetsavanhidrid és Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, majd a keletkezett (III) általános képletű vegyületeket -ahol R4, R 5 és X jelentése a fenti- kívánt esetben ásványi savval kezeljük. A találmányunk szerinti eljárással alifás nitrovegyületek jó hozamú katalitikus redukcióját újszerűen valósítjuk meg úgy, hogy abból közvetlenül az acetamido-származékok képződnek. Módszerünk előnye azoknál a vegyületeknél, ahol X jelentése halogén az, hogy — ellentétben a korábbi módszerekkel — a gyűrűn levő halogén nem károsodik. A találmányunk szerint előállított vegyületek közül a (III) általános képletű vegyületek újak, kivéve azt a vegyületet, ahol X = hidrogén, míg R4 és R5 jelentése metil. Uj vegyületek továbbá az (I) képletű vegyületek közül a 3-aminometil-4-fluor-6,7-dihidroxi-ftalid és sói. Találmányunk szerinti eljárás foganatosításakor a redukciós lépést ecetsavanhidrid és Raney-nikkel katalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel előnyösen szobahőmérsékleten valósítjuk meg. A reakciót célszerűen 10-30 atm nyomáson végezzük el. A 3-acetaminometil-6,7-dialkoxi-ftalid-származékokat kívánt esetben átalakíthatjuk egy lépésben 3-aminometil-6,7-dihidroxi-ftalidokká. A találmányunk szerinti eljárás ezen lépéséhez savas kezelést alkalmazunk. Előnyösen halogénhidrogén-sawal kezeljük vegyületeinket. Hidrogénbromid alkalmazása esetén igen jó kitermeléssel jutunk a 3-amino-metil-6,7-dihidroxi-származékokhoz. Enyhébb savas kezeléssel részlegesen távolíthatjuk el az alku illetve acetil csoportokat. A találmányunk szerint előállított vegyületek közül közöljük a 3-aminometil-6,7-dioxi-ftalid (DAP) fontosabb farmakológiai hatásait 1. Hemodinamikai hatások: 0,5-5,0 mg/kg ív dózisban macskán és kutyákon értágító perifériás ellenállás csökkentő, valamint pozitív inotrop hatású. Ebben a dózis-tartományban nem tahikardizál, a perifériás ellenállás csökkenése a szisztolés volumen megnövekedése miatt perc-térfogat emelkedés mellett következik be. Az agyi ereket is kedvezően befolyásolja, az agyi keringést fokozza. A DAP therápiásan kihasználhatónak látszó hatásai a corontin és a bupatol hatásaihoz hasonlóak és az indikációs területet is ennek megfelelően lehet javasolni. Kétségtelen, hogy a DAP kevésbé toxikus, mint a fentebb említett két anyag. Például a bupatol se, LD50 egéren 300 mg/kg, a DAP-é nagyobb mint 2500 mg/kg. A corontin LDS0 ív egereken 7,2 mg/kg, a DAP 380 mg/kg. A corontin helyi izgató hatással is rendelkezik, a DAP-nak ilyen hatása nincs. A DAP tartósabban csökkenti a koszorúserek ellenállását, mint a corontin, a totális perifériás ellenállást csökkentő hatása valamivel gyengébb mint a bupatolé, de nagy előnye a bupatollal szemben, hogy nem okoz tahikardiát és sokkal kevésbé toxikus. 2. Fibrinolitikus hatás: a vegyület patkányokon és macskákon 10-30 mg/kg se dózisban, 50-70%-ban gátolja az experimentális trombózis kialakulását és ugyanilyen mértékben csökkenti a kialakult trombusok nagyságát. Ez a hatása megegyezik 150 mg/kg se xantinol-nikotinát hasonló 10 hatásával. 3. Enzimgátló hatás: az anyag szubsztrátja a katehol-o-metil transzferáze enzimnek. (COMT). Valószínűleg kompetitív enzimgátlás útján a COMT működését már olyan kis dózisokban felfüggeszti (0,5-1,0 mg/kg ív), mely dózisoknál még egyéb számottevő farmakológiai hatás nem jelentkezik. Ezzel magyarázható, hogy a vegyület meggátolja az izopropil-noradrenalin lebomlását a szervezetben. Mivel az izoproterenol igen rövid hatású, de sok esetben életmentő gyógyszer, hatásának prolongálása terápiás szempontból is igen nagy jelentőségű. A 3-aminometil-6,7-dioxi-ftalid már igen kis dózisokban is 10—30-szorosra nyújtja meg az ív, adott izoproterenol hatását. Fokozza a vegyület jelentőségét az a tény, hogy eddig még nem rendelkeztünk nem-toxikus COMT bénító vegyülettel, mely embernek is beadható lett volna. Az anyag szubkronikus toxicitási kísérletekben nem befolyásolta a patkányok testsúly-gyarapodását és táplálékfelvételét és az egyes szervekben sem okozott patológiásnak tekintett elváltozásokat. A kiindulási anyagként szolgáló (II) általános képletű vegyületeket ismert úton (Periodica Polytechnica 8 (1964)15] állíthatjuk elő. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. 1. példa 2,53 g (0,01 mól) 3-nitrometil-6,7-dimetoxi-ftalidot (Magyar Kémiai Folyóirat 64, (1958) 392] feloldunk 75 ml ecetsavanhidridben és 1,0 g ecetsavanhidriddel mosott Raney-nikkel katalizátort adunk hozzá, majd 20 atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük 12 órán keresztül. A hidrogénezés befejezése után, a világos zöld színű oldatot a katalizátorral leszűrjük. Az ecetsavanhidrides oldatot vákuumban 5 ml térfogatra betöményítjük. A kristályokat leszívatjuk. A termék 2,13 g (0,0080 mól) 3-(N.acetil-aminometil)-6,7-dimetoxi-flalid. Op.: 158-159 C". Kitermelés 80%. A szűrletből jégszekrényben kikristályosodott 0,3 g (0,0118 mól) változatlan kiindulási anyag.
