169463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén-tartalmú heterociklusos spirovegyületek előállítására
9 169463 10 pedig a fenti és ezek savaddíciós sóit a g) eljárásváltozattal úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó valamely (Id) általános képletű vegyület - ahol alk, m és n jelentése az (I) képlet szerinti - formaldehiddel hangyasavban, az oldallánc nitrogénatomjához kapcsolódó mindkét hidrogénatom helyettesítéséhez elegendő mennyiségben reagáltatjuk és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (Ic) általános képletű vegyületek körébe tartozó valamely tercier amin előállítása dimetilezéssel, formaldehid és hangyasav alkalmazásával elvégezhető az (I) általános képletű vegyületek b) változat szerinti előállítási módjánál megadott körülmények között. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, valamint savaddíciós sóikat, ahol Rt jelentése 3-klór-2-hidroxipropilcsoport, a h) eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely fent már ismertetett (Ib) általános képletű vegyületet - ahol m és n jelentése az (I) képlet szerinti - epiklórhidrinnel reagáltatunk és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval addíciós sóvá alakítjuk. A reakciót adott esetben iners szerves oldószer-O ben kb. 0 C feletti, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy kissé emelt hőmérsékleten végezzük. A reakció exoterm jellege miatt a kívánt reakcióhőmérséklet betartása érdekében a reakcióelegyet szükség esetén időközönként hűteni kell. Oldószerként például rövidszénláncú alkanolok, így például etanol vagy metanol, rövidszénláncú alkoxialkanolok, így 2-metoxietanol, vagy éterek és éterjellegű oldószerek, így etilénglikoldimetiléter, dietilénglikoldimetiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán használhatók és a reakciót szükség esetén zárt edényben végezzük, vagy káliumkarbonát bevitelével gyorsítjuk. A szükséges nyersanyagok mind a racemátok, mind pedig a szétválasztott optikai antipódok alakjában alkalmazhatók. Abban az esetben például, ha az egyes racematokra és kívánt esetben az egyes optikailag aktív antipódokra történő szétválasztást előnyösebb a végtermékeknél, mint a kiindulási anyagoknál, vagy az előtermékeknél elvégezni, akkor racemát-keverékeket is alkalmazhatunk. Ezek a kiindulási anyagok is reakcióba vihetők adott esetben sók alakjában is. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új heterociklusos spirovegyületek kívánt esetben szervetlen és szerves savakkal addíciós sóikká alakíthatók. így például valamely (I) általános képletű vegyületet szerves oldószerekben, így dietiléterben, acetonban, dioxánban, metanolban vagy etanolban oldva a sókomponensként szükséges savval vagy ennek oldatával elegyítjük és az azonnal, vagy egy második szerves folyadéknak, például dietilétemek a metanolhoz vagy etanolhoz történő hozzáadása után kivált vagy kikristályosodott sót izoláljuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új heterociklusos spirovegyületeket és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóikat a megfelelő alkalmazási formákban, főképpen orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan vagy intravénásán, vagy lokálisan, kiváltképpen az orr, száj és garat nyálkahártyáin vagy a légutakon keresztül juttathatjuk a szerve-5 zetbe. A szabad bázisokat általában 0,1- 10 mg/kg testsúly/nap dózisokban alkalmazzuk, de a dózis lokális használat esetében adott esetben lényegesen kisebb is lehet. Ugyanez az adagolás vonatkozik az (I) általános képletű heterociklusos spirovegyületek 10 gyógyászatilag elviselhető sóira is, de a dózisokat adott esetben megfelelően megnöveljük, mivel itt a savkomponens képezi az összes hatóanyag egy jelentékeny részét. 15 Az (I) általános képletnek megfelelő szabad bázisok mellett a találmány szerint előállított antivirális hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként számításba jönnek ezek savaddíciós sói, ahol a savkomponens lehet sósav, hidrogénbromid, 20 kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. 25 A megfelelő dózisegység-formák, így _ drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák hatóanyagként 1-100 mg, előnyösen 5-50 mg (I) általános képletű heterociklusos spirovegyületet, vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sót tartal-30 máznak. Használhatók azonban a hatóanyagok megfelelő mennyiségei nem egyszeri dózis alakjában kiszerelve, hanem szirup, spray, tinktúra, aeroszol, kenőcs vagy púder alakjában is. 35 A hatóanyagtartalom a dózisegység-formáknál előnyösen 10-90%. Dyen dózisegység-formák előállítása céljából a hatóanyagot, például szilárd por alakú hordozóanyagokkal kombináljuk. Ilyenek például a laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, ke-40 ményítők, ~ így burgonyakeményítő, kukoricakeményítő, aniilopektin, továbbá lamináriapor vagy citruszpéppor, cellulózszármazékok vagy zselatinok, adott esetben csúsztatóanyagok, így magnéziumvagy kalciumsztearát, vagy polietilénglikolok. A ha-45 tóanyagot a fenti szilárd por alakú hordozókkal tablettákká vagy drazsémagokká formájuk. Utóbbiakat például koncentrált cukoroldattal vonjuk be, amely tartalmazhat még például gumiarábikumot, talkumot és/vagy titándioxidot, vagy valamely 50 könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben oldott lakkot is. Ezekhez a bevonatokhoz adhatunk színezékeket is, például a különböző hatóanyagdózisok megjelölése céljából. További orális dózisegység-formák a zselatinból ké-55 szült összecsúsztatható kapszulák, valamint a zselatinból és lágyítóból, például glicerinből készült lágy, zárt kapszulák. Az elsők a hatóanyagot előnyösen granulátum alakjában, a csúsztatóanyaggal, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott 60 esetben stabilizátorokkal, így nátriummetabiszulfittal (Na2S2 0 5 ) vagy aszkorbinsawal keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen a megfelelő oldószerben, így folyékony polietilénglikolokban van oldva, vagy szuszpendálva, 65 mimellett stabilizátorokat ezekhez is adhatunk. 5
