169450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3(tetrazolo (4,5-b) piridazin-6-il)- tio-metil-3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására
169450 A) 6-Merkapto-tetrazolo[4,5-b]piridazin előállítása (1. reakcióvázlat) 3,6-Dihidroxi-piridazin (1) 315 g (3 M) hidrazin 2 liter vízzel készített forrásban levő oldatához részletekben, keverés közben 295 g (3 M) finoman elporított maleinsavanhidridet adunk. A hozzáadás befejezése után a melegítést 4 óráig folytatjuk, majd az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. 285 g (85%) (9)-vegyületet kapunk tömör, oszlopszerű kristályok alakjában.' Olvadáspont > 290 C . 3,6-Diklór-piridazin (2) 150g (1,33 M) (l)-vegyületet és 250 mg foszforil(V)-kloridot a nedvességtől védve 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A fölös foszforil(V)-kloridot csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a sötét színű maradékot 1 kg összezúzott jégbe öntjük. A képződött csapadékot szűréssel tömörítjük. További termékkiválást kapunk, ha az anyalúgot 5 x 300 ml kloroformmal extraháljuk, a kivonatot 1 g szénnel kezeljük és az oldószert lepároljuk. A kapott termékeket egyesítjük, feloldjuk 500 ml kloroformban, újra 1 g szénnel kezeljük és bepároljuk, 165 g (83%) (2)-terméket kapunk finom tűkristályok alakjában. Olvadáspont 60-61 C (leforrasztott csőben). 3-Klór-6-hidrazino-piridazin (3) 40 g (0,27 M) 3,6-diklór-piridazin (2) és 40 ml 80%-os hidrazin-hidrát elegyét 80 ml etanolban 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot benzolból átkristályosítjuk. 39 g (100%) 114-115 C°-on olvadó (3)-vegyületet kapunk. 6-Klór-tetrazolo[4,5-b]piridazin (4) 100 ml 15%-os ecetsavban oldott 25,7 g (0,174 M) (3)-vegyülethez 5-10C°-on, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 13,8 g (0,2 M) nátrium-nitrit 50 ml vízzel készült oldatát. A keverést 1 óráig folytatjuk a fenti hőmérsékleten. A képződött csapadékot leszűrjük, 20 ml vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. 17,02 g (4)-vegyületet állítunk elő. További termékkiválást kapunk, ha a szűrletet bepároljuk, összes kitermelés 18,32 g (64%). Olvadáspont 104-105 C°. 6-Merkapto-tetrazolo[4,5-b]piridazin (5) 21,3 g (0,137 M) (4)-vegyület és 200 ml etanolban oldott 20 g (0,25 M) kálium-hidrogén-szulfid elegyét 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk és a kismennyiségíf oldhatatlan anyag eltávolítása céljából leszűrjük. A szűrletet híg sósavval pH l-ig megsavanyítva (5)-termék válik ki színtelen tűkristályok alakjában, ezeket szűréssel tömörítjük, 20 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 9,80 g (47%). Olvadáspont 140-141 C° (bomlás). IRíTmaxí1 2500, 1540, 1445, 1295, 840 cm" 1 NMR: S^ + KzCOs 7,44 (1H, d, 10 Hz, piridazin-H), 7,77 5 (IH, d, 10 Hz, piridazin-H). Elemzés C4 H 3 N 5 S összegképletre: 10 számított: talált: 25 30 35 40 45 50 55 60 65 C =31,37%, N = 45,72%, C =31,66%, N =46,01%, C =31,52%, N =46,01%. H = 1,97%, S =20,94%, H = 1,69%, S =20,95%, H = 1.70%. 15 1. példa (2. reakcióvázlat) _0 7-Amino-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása (i) 9,56 g (0,062 M) (5)-vegyület és 10,42 g (0,124 M) nátrium-hidrogén-karbonát 300 ml vízzel készült meleg (50-60 C ) oldatához óvatosan 16,86 g (0,062 M)o 7-ACA-t adunk és az elegyet 30 percig 80-85 C°-on tartjuk. A fel nem oldódott anyag oldása céljából körülbelül 7 g nátrium-hidrogéri-karbonátot adunk a reakcióelegyhez. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet híg sósavval pH 6-ig megsavanyítjuk. A csapadékot szűréssel tömörítjük, vízzel mossuk, levegőn, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 14,47 g (64%) vegyületet kapunk. Olvadáspont 248-250 C° (bomlás). (ii) 16,8 g (0,11 M) (5) vegyület és 18,48 g (0,22 M) nátrium-hidrogén karbonát 1 liter foszfátpufferrel (pH 6,4) készített oldatát keverés közben 50 C -ra melegítjük és az oldathoz részletekben hozzáadunk 30 g (0,11 M) 7-ACA-t. Az elegyet 2,5 óráig 80 C -on melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kivált vegyületet szűréssel összegyűjtjük, alaposan átmossuk 200 ml vízzel és levegőn megszárítjuk. További termékkiválást kapunk, ha a szűrletet és a mosófolyadékot hígított sósavval pH 5-ig megsavanyítjuk, összes kitermelés 32,9 g (83%). Olvadáspont 245-250 C° (bomlás). IR: Tmfi. 1800, 1615, 1538, 1360 cm' 1. UV (ultraibolya): TÍfax NaHC° 3 = 237 nm (e = 19 500), 275 nm (e = 12 000), 310 nm (sh) (e = 5700). NMR: 6p^° + K 2C0 3 3,35 (1H, d, 18 Hz, 1-H), 3,76 (iH, d, 18 Hz, 2-H), 4,00 (1H, d, 10 Hz, 3-0H2 ), 4,48 (IH, d, 10 Hz, 3-CH 2 ), 4,93 (IH, d, 4 Hz, 6-H), 5,32 (IH, d, 4 Hz, 7-H), 7,46 (IH, d, 10 Hz, piridazin-H), 8,18 (IH, d, 10 Hz, piridazin-H). Elemzés Ü! 2 HuN7O3S2 összegképletre: számított: C =39,44%, H = 3,03%, N = 26,83%, S = 17,55%, ' talált: C =39,19%, H = 2,71%, N = 26,84%, S = 17,35%. 3
