169433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,11a-tetrahidro- 10-metil-5H-pirrolo (2,1-c) (1,4) benzodiazepin-5,11 (10H)-dionszármazékok előállítására

3 169433 4 menyeket, összehasonlítva az új vegyület alakjainak a hatását a klórdiazepoxid, a diazepán, a jobbraforgató és racém 1,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion hatásával, ezen vegyületek mindegyikét pontosan ugyanazon a módon teszteltük. A vizsgálatok azt mutatták, hogy komoly összefüggés mutatkozik a patkányoknál fellépő, pentiléntetrazollal előidézett görcs oldása és a mágasabbrendű melegvérű állatok félelemérzetét megszüntető hatás között. TÁBLÁZAT A patkányoknál pentiléntetrazollal görcs elleni védelem előidézett Közepes hatású Vegyület orális dózis (mg/kg) EDso 1. Jobbraforgató-1,2,3,1 la-tetrahidro-10-metil-5H--pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion 10 2. Racém-l,2,3,lla-tetrahidro-10--metil-5H-pirrolo[2,l-c] [1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion 20 3. Jobbraforgató-1,2,3,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,l-c]-[ 1,4]benzodiazepin-5,l 1 (10H)-dion 35 4. Racém-1,2,3,11 a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodíazepin-5,11 (10H)-dion 70 5. LibriumR

(klórdiazepoxid) 2,5 6. ValiumR

(diazepam) 1,8 10 15 20 25 30 35 40 45 A fenti adatokból látható, hogy az 1. és 2. vegyület hatásosabb a félelemérzet megszüntetésében, mint a hozzá legközelebb álló ismert 50 vegyület, az l,2,3,lla-tetrahidro-5H-pinolo[2,l-c] [l,3]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion két alakja (3. és 4. vegyület). A találmányban foglaltak szerint előállított 55 vegyület két alakja melegvérű állatoknak adagolható, orálisan vagy parenterálisan, és amennyiben így adjuk be, úgy tekinthetők, mint nyugtatószerek olyan esetekben, amikor a melegvérű állatok félelemérzetét kell gyógyászati úton megszüntetni. 60 Az adagolás mértékét úgy lehet meghatározni, hogy az a legjobb gyógyítási hatást biztosítsa. így például több dózis adagolható naponta, vagy a dózis fokozatosan csökkenthető, ahogy az éppen a különleges gyógyítási követelménynek megfelel. 65 Gyógyászati felhasználás esetére a hatásos vegyületet össze lehet keverni a gyógyszerészetben ismeretes hordozókkal, amilyenek a kötőanyagok, és például tabletták, drazsék, kapszulák, folyadékok, elixírek, emulziók, szuszpenziók, szirupok, csokoládé, cukorka, ostya, rágógumi és hasonlók formájában alkalmas orális bevételre. A parenterálisan alkalmazható szuszpenziókat és oldatokat elkészíthetjük intramuszkuláris és szubkután adagolás esetére, és szuppozitóriumok készíthetők végbélen történő adagolásra. Az ilyen kompozíciók és készítmények legalább 0,1% aktív anyagot kell, hogy tartalmazzanak. Természetesen a hatóanyag százaléka a kompozíciókban és a készítményekben változtatható, és esetenként 2% és 60%, vagy esetleg még nagyobb töménységben is lehet az egységre számítva. Az aktív komponens a gyógyászatban alkalmazható kompozíciók és készítmények esetében 1,0-tól 10,0 mg/kg/nap mennyiségben lehet a jobbraforgató módosulat felhasználásakor és 2,0-tól mintegy 25,0 mg/kg/nap a racém vegyület alkalmazásakor. A találmányban meghatározott eljárással készült hatóanyagot tartalmazó legelőnyösebb kompozíciók és készítmények, úgy készülnek, hogy a dózis-egység a gyógyászatilag hatásos anyagból mintegy 20 mg/tól 200 mg mennyiségben tartalmazhat. A találmányban meghatározott eljárással készült új vegyület fiziológiailag aktív anyag és a félelemérzetet szünteti meg. Mint ilyen a legkülönbözőbb gyógyszerészeti formákba készíthető ki, ahogy azt már a fentiekben vázoltuk, aszerint, hogy azonnal, vagy késleltetett hatást kívánunk elérni, ehhez mérten kell ugyanis a gyógyszerészeti hordozókat megválasztatnunk. Formájukat tekintve lehetnek olyanok, melyek csak egyetlen adagolására alkalmas egységet tartalmaznak, de elkészíthetők úgy is, hogy kisebb egységekben több dózisra valót tartalmaznak, vagy nagyobb egységekben is elkészíthetők, melyek azután egyes dózisokra oszthatók. Kézenfekvő, hogy a gyógyászatilag hatásos nyugtató mellett lehetnek ragasztó, kötő- és, töltő-anyagok és más gyógyászatilag iners adalékok, melyek szükségesek ahhoz, hogy a megfelelő formázásban nyerjük a kívánt gyógyászati készítményt. A következőkben bemutatott specifikus példák megvilágítják a találmányban meghatározott eljárással készült hatóanyagok kiszerelését is. A részek súlyban értendők, ha külön nem jelöljük meg az összetétel adatait. 1. példa Jobbraforgató 1,2,3,1 la-tetrahidro-10-metil-5H-pirrolo[2,l-c] [ 1,4]-benzodiazepin-5,ll(10H)-dion előállítása 17,7 g N-metil-izatonsavánhidridet 11,5 g L-prolint és 250 ml etilalkoholt három óra hosszat gőz-fürdőben melegítünk, majd az oldatot bepárol-2