169432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirano- és tiopirano-indoloksavszármazékok előállítására
13 169432 14 A találmány szerinti eljárással egyenértékű megoldás az, hogy ha az la általános képletű N-alkilezett amidokat - ahol R7 rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkenilcsoportot jelent és Z di-(rövidszénláncú)-alkilaminocsoportot képvisel — a megfelelő olyan la általános képletű N-alkilezésével állítjuk elő, ahol R7 hidrogénatomot jelent. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. Az aceto-acetátok az acetecetsav megfelelő észtereit jelentik. 1. példa 1 -Metil-1,3,4,9-tetrahidropirano-(3,4-b)-indol-l-il-ecetsav (olyan la általános képletű vegyület, ahol R' metilcsoportot, R2 , R 3 , R\ R 5 , RSad és R 7 hidrogénatomot jelent, X jelentése oxigénatom, Y —CH2CO-csoportot képvisel és Z hidroxilcsoportot jelent). , 10,0 g (0,06 mól) triptofol 200 ml benzollal készített oldatához 23,4 g (0,18 mól) etilacetoacetátot adunk. 10 percen át tartó állás után hozzáadunk 1,3 g p-toluolszulfonsavat és körülbelül 5g hidratált alkáh-alumíniumszilikátot (4. számú molekulaszita). A reakcióelegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd hozzáadunk további 600 mg p-toluolszulfonsavat és az elegyet további 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A molekulaszitát összegyűjtjük, a benzolos oldatot egymást követően 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így olajszerű maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. 5% étert tartalmazó benzollal eluálva kapjuk az 1-metil-l,3,4,9-tetrahidropirano-(3,4-b)-indol-1-il-ecetsavas etilésztert olajszerű anyag alakjában, ^HC.3 :1715 cm" 1. Az észter hidrolízisét az alábbi módon végezzük. Az észtert 230 ml metanolban feloldjuk, ezután hozzáadunk 10 g káliumhidroxidot 30 ml vízben és az oldatot éjszakán át állni hagyjuk. A metanolt lepároljuk, vizet adunk hozzá és az oldatot benzollal mossuk. A vizes fázist 6n sósavval megsavanyítjuk és benzollal extraháljuk. Ezt a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így olajszerű anyagot kapunk, amelyet petroléter nyomokat tartalmazó benzolból kristályosítunk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 150-152 C , "max13 =3325 és 1705 cm -1. Kitermelés: 53%. Ha az eljárásban etilacetoacetát helyett ekvivalens mennyiségű metilacetoacetátot alkalmazunk, l-metil-l,3,4,9-tetrahidropirano-(3,4-b)-indol-l-il•ecetsavas metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja benzol-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 87-90 C°. •" Ha az etilacetoacetátot ekvivalens mennyiségű propilacetoacetáttal helyettesítjük, 1-metil-l,3,4,9--tetrahidropirano-(3,4-b)-indol-1 -il-ecetsavas propilésztert kapunk. 2. példa " 1 -Metil-1 .S.^-tetrahidropirano-^^b)-indol-1-il-propionsav 5 500 mg triptofol, 580 mg levulinsav, 75 ml benzol, 1,7 g foszforpentoxid és körülbelül 0,5 g diatomaföld elegyét 15 percen át keverjük mágneses keverővel szobahőmérsékleten, majd 1,5 órán át 10 70 C -on. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet háromszor 5 n nátriumhidroxiddal mossuk, az egyesített vizes fázisokat éterrel kétszer mossuk, majd 50%-os hideg sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a kloroformos 15 extraktumot nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát-petroléterből kristályosítva a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 104-HOC, NMR-spektrum (CDC13 ): ő 1,47 (3H), 2,18 (4H), 2,74 (2H), 20 3,96 (2H), 7,18 (4H), 7,85 (1H), 9,60 (1H). Kitermelés: 59%. A fenti vegyületet az 1. példa szerinti módon is előállíthatjuk, ha az etilacetoacetátot ekvivalens mennyiségű etillevulináttal helyettesítjük. így 1-me-25 til-1,3,4,9-tetrahidropirano-(3,4-b)-indol-l-il-propionsavas etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja benzol-petroléterből végzett kristályosítás után 116-118 C°, ^^'3 :1716 cm" 1. 3. példa 1 -Metil-1,3,4,9-tetrahidrotiopirano-(3,4-b)-indol-1-il-ecetsav 35 1,5 g indol-3-etántiolt és metilacetoacetátot összekeverünk 50 ml benzollal és az oldatot 30 percen át 70-80 C fürdőhőmérsékleten melegítjük. Ezután hozzáadunk 0,15 g p-toluólszulfonsavat és a 40 reakcióelegyet keverés közben 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az ezalatt az idő alatt képződő vizet vízleválasztó feltéttel összegyűjtjük. A benzolos oldat lehűlése után 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és 45 telített konyhasó-oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A benzolos oldat bepárlásával féligszilárd alakban kapjuk az 1-metil-1,3,4,9-tetrahidrot io pirano-(3,4-b)-indol-1 -il-ecetsavas metilésztert, ^fe13 :1715 cm-1. 50 Ezt az észtert az 1. és 2. példa szerinti módon vizes alkoholos káliumhidroxiddal kezeljük, így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 147-149 C°, NMR-spektrum (CDC13 ): S 1,86 (S, 3H), 3,06 és 8,12 (6H), 7,3.5 (multi-55 plett, 4H), 8,71 (1H), 10,31 (1H), benzol-hexán elegyből végzett átkristályosítás után. Kitermelés: 55%. Az 1. vagy 3. példa szerinti módon eljárva egyéb la általános képletű vegyületeket is előállít-60 hatunk, ahol R1 , R 2 , R 3 , R 4 , R\ R 6a "d, X és Y a fenti jelentésű, R7 hidrogénatomot jelent és Z hidroxilcsoportot képvisel. Az ilyen la általános képletű vegyületek példáit az alábbi I. és II. táblázatban soroljuk fel. Ezekben az esetekben az 1. és 65 3. példában alkalmazott Ha általános képletű kiin-7
