169422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidinek előállítására

169422 A találmány szerinti eljárás 2,4-diamino-5-hidroxi-metil-pirimidin kiindulási anyagát kétlépéses eljárással állíthatjuk elő a 2,4-diamino-5-cianopirimidin katalitikus hidrogénezése és egyidejű hidrolízise és a kapott 2,4-diamino-5-formilpirimidin nátriumbórhidriddel való redukálása útján. [Journal of Medicinal Chemistry 11, (1968) 1238]. A találmány szerinti eljárás előnyös abból a szempontból is, hogy az eljárásban használt kiindulási vegyületek sokkal könnyebben hozzáférhetők, mint az ismert eljárások kiindulási vegyületei. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy nagyobb hozamot biztosít mint a 2,4-díamino-5-benzilpirimidin-származékok előállítására eddig ismert legcélszerűbb eljárás, azaz a már említett 155 911 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárás. Ennek szemléltetésére az alábbi táblázatban néhány összehasonlító adatot közlünk egyes 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékoknak a találmány szerinti eljárással és a 155 911 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárással elérhető hozamáról: 1. példa 1,4 g (0 01 mól) 2,4-diamino-5-hidroximetil-pirimidint és 1,6 g (0,01 mól) 2,6-dietilfenolt felol-5 dunk 3 ml tömény sósavat tartalmazó jégecetben, majd az elegyet gőzfürdőn melegítjük. Melegítés, közben a kezdetben kivált anyag lassan feloldódik. 5 óra reagáltatás után a reakcióelegyet lehűtjük és forgólombikos bepárlóban szárazra pároljuk. A pár-10 lási maradékot 50 ml acetonnal digerálva a termék szemcsés szerkezetűvé alakul át. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítve, majd vízből átkristályosítva sósavas só formájában végter-15 méket kapunk, op.: 277-279 C°. A nyers szilárd terméket vagy a sósavas sót meleg vízben feloldjuk és az oldatot,nátriumhidrogénkarbonátoldattal semlegesítjük. A kapott szabad bázist vizes etanolból átkristályosítva színtelen tűs 20 kristályos formában 2,4-diamino-5-(3,5-dietil-4-hidroxibenzil)-pnimidint állíthatunk elő, op.: 204-205 C . Hozam: az elméleti mennyiség 66%-a. A 2,4-diamino-5--benzil-pirimidin benzolgyűrűjének szubsztituensei A 155 911 sz. A találmagyar szab. mány szeszerinti rinti eljárással elért hozam 3,5-dietil-4-metoxi 5% 40% 3,5-diizopropil-4-metoxi-5% 21% 2,3,5,6-tetrametil-4-. metoxi-5% 22% 2-metoxi-3,5--dimetil-a reakció nem megy végbe 13% 25 2. példa 1,4 g 2,4-diamino-5-hídroximetil-pirimidint és 1,6 g 2,6-dietilfenolt beadagolunk 3 ml tömény só-30 savat tartalmazó 10 g p-toluolszulfonsavba, majd az elegyet 6 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, éterrel hígítjuk, az étert dekantáljuk, a maradékot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük és a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. Az anyagot vizes etanolból átkristályosítva színtelen tűs kristályok formájában 200-202 C° olvadáspontú 2,4-diamino-5-(3,5-dietil-4-hidroxibenzil)-pirimidint állíthatunk elő. Hozam: 66%. 35 40 A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül jelentős antibakteriális és/vagy antimaláriás hatással rendelkez- 45 nek az alábbi új vegyületek: 2,4-diamino-5-(3,5-dimetil-4-metoxibenzil)-pirimidin 2,4-diamino-5-(2,3,5,6-tetrametil-4- 50 metoxibenzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(2,3,4-trimetoxibenzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(2-metoxi-3,5-dimetilbenzil)-pirimidin, 55 2,4-diamino-(2,3,5,6-tetrametil-4-etoxibenzil)-pirimidin. Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben R7' brómatomot jelent, a megfelelő 60 (V) általános képletű hidroxil-származékból állíthatjuk elő brómozással. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül - példák segítségével mutatjuk be. 65 3. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy reagensként 2,6-diizopropilfenolt alkalmazunk. Az eljárásban végtermékként 2,4-diamino-5-(3,5-diizopropil-4-hidroxibenzil)-pirimidint állíthatunk elő 40%-os hozammal. A termék olvadáspontja 244-246 C° (szabad bázis). 4. példa Az előző példákban közölt eljárásokkal előállított 4-hidroxipirimidin-származékokat az alábbi eljárással alakíthatjuk át a megfelelő 4-metoxi-származékká. 0,005 mól 5-(4-hidroxibenzil)-pirimidinszármazékot feloldunk 10 ml száraz dimetilszulfoxidban és 0,005 mólnál valamivel több nátriumaikoxidot és 0,005 ml mólnál valamivel több metiljodidot adunk az elegyhez, majd a lombikot bedugaszoljuk és 3-4 napon keresztül sötétben állni hagyjuk. 3