169421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinp-tiazolidinon-ecetsav -származékok előállítására

7 169421 8 bromid-oldatba. Az oldatot az 1. példa B változata szerint kezeljük, a reakcióidő 72 óra, hozam 7,0 g amely az elméleti kitermelés 39%-ának felel meg. O.p. 163 C° (bomlás közben). 5. példa 20 g 3-metü-4-oxo-5-piperidino-tiazolidin-2-ilidén-ecetsav-etilésztert 0—5 C -on keverés közben beviszünk 50 ml 40%-os vajsavas hidrogénbromid-oldatba. Az oldatot az 1. példa B változata szerint kezeljük, a reakcióidő 70 óra, hozam 6,9 g, amely az elméleti kitermelés 39%-ának felel meg. Ö.p. 163-164 C° (bomlás közben). A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokat mutatnak. Ezek a hatások különösen a 3 072 653 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírásból ismert 3-metil-4-oxo-5-piperidino-2-ilidén-ecetsav-etilészterrel való összehasonlításkor láthatók. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak befecskendezés útján való beadásra és ezért orvosilag veszélyesnek ítélt állapotok, így akut tüdő- és agyvizenyő kezelésénél alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek hatásosabbak, mint a tiazolidinacetátok gyomron keresztül vagy vénás úton történő beadásnál. A találmány szerinti vegyületekcsak kis mértékben hatnak a káliumkiválasztásra. Ez a hatásuk még a kereskedelmi forgalomban levő Furosemide hatásánál is kisebb, amelyről tudott, hogy csekély káliumkiválasztó hatással rendelkezik. A következő példák a találmány szerinti vegyületek megnövekedett hatását mutatják be már eddig ismert vegyületek hatásához viszonyítva. Az egyik ilyen vegyület az Etozolin, amely 3-metil-4-oxo -5-piperidino-tiazolidin-2-ilidén-ecetsav-etilészter vizsgált anyag pedig a 3282 jelű vegyület, amely a 3-metil-4-oxo-5-piperidino-tiazolidin-2-ilidén-ecetsav. 6. példa DIURÉZIS 1. Kísérletek gyomron át történő beadás útján Módszer: A kísérleteket 5 darab nem érzéstelenített, kifejlett, 15—22 kg súlyú nőstény Beagle kutyákon végeztük, amelyek úgy voltak idomítva, hogy lekötözés nélkül feküdjenek az asztalon. Az állatoknál nem végeztünk episiotómiát. Egy gumikatétert vezettünk be a húgyhólyagba, a kiválasztott vizeletet minden egyes állatnál külön-külön összegyűjtöttük és 30 perces időközökben mértük a kiválasztott vizelet térfogatát. Abban az esetben, ha már állandó vizeletkiválasztást értünk el, a vizsgálandó anyagokat gyomorszonda segítségével beadtuk az állatoknak. A diuretikumokat sóoldattal hígítottuk oly módon, hogy 25 ml/kg állandó térfogatot kaptunk. Az állatok közül három kapott vizsgálandó anyagot, kettő pedig összehasonlításként szolgált. A legkisebb beadott diuretikum-mennyiség 1,56 mg/kg volt. Az adagokat 2-es szorzóval 50 mg/kg mennyiségig növeltük. 5 Eredmények: 1. táblázat: Etozolin és ,,3282" maximálisan elérhető hatásának összehasonlítása éber kutyák diuré-10 zisére, gyomron át történő beadás esetén Anyag Adag ml/állat/perc mg/kg 15 Etozolin 25,0 7,8 „3282" 25,0 10,9 Az 1. táblázatból látható, hogy a két anyag 20 legnagyobb hatása 25,0 mg/kg adag után elérhető. Az adag növelése nem eredményezi a vizeletkiválasztás további növekedését. A „3282" maximálisan elérhető hatása azonban jóval nagyobb, mint az Etozolin hatása. 2. Kísérletek intravénás beadás esetén Módszer: 30 Kísérleteket végeztünk hím és nőstény korcs kutyákon, amelyeket pentobarbitals érzéstelenítettünk. Az állatok testsúlya 9 és 11 kg között mozgott. Hasfelnyitás után az uréter testhez köze-35 lebb eső részébe kanült vezettünk be és az egyes vesék által kiválasztott vizeletet 10 perces időközökben összegyűjtöttük. A kísérlet alatt mértük az artériás és a vénás vérnyomást. Kezdetben 1,5 ml/kg/perc testhőmérsékletű só-oldatot vittünk 40 be másfél óra hosszat. Miután állandó vizeletkiválasztást értünk el, diuretikumokat fecskendeztünk a combi vénába. A kezdeti adag 2,0 mg/kg volt, amelyet 2-szeres szorzóval számolva egészen 64,0 mg/kg-ig növeltünk. Minden egyes adagmennyi-45 séghez két kutyát alkalmaztunk. Ahogy az 1. és a 2. ábrák mutatják, egy, az adagtól egyenes arányban függő hatás jelentkezik a „3282" beadása után (r = 0,8799). 32,0 mg/kg ese-50 tén a vizeletkiválasztás állatonkont 16 ml/perc-re növekszik. Az adagtól való függés kevésbé jellemző az Etozolin esetében (r = 0,5583). Ez az anyag tehát nem olyan hatásos, 32,0 mg/kg beadása esetén is csupán 2,25 ml/perc vizeletkiválasztás-55 -növekedés érhető el. Az 1. ábra a „3282" befolyását mutatja érzéstelenített kutyák esetében intravénás beadásnál. 60 A 2. ábra az Etozolin befolyását mutatja érzéstelenített kutyák esetében intravénás beadásnál. Az abszcisszán az adagokat tüntettük fel mg/kg súlyban, az ordinátán pedig a kiválasztott vizelet-65 mennyiséget ml/percben. 4