169409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-ém -4-karbonsavak előállítására

7 169409 8 acetonnal hígítva 1,1 g (86%) fehér kristályos 7-[D(—)-a-aminofenüacetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrátot kapunk. Olvadáspontja 190-193 C° (bomlik). 4. példa 0,74 g D(-)-o:-aminofenilacetil-klorid-hidrokloridot szuszpendálunk 10 ml metilénkloridban. Másrészt 0,95 g 7-amino-3-rnetil-cef-3-ém-4-karbonsavat szuszpendálunk 20 ml metanolban, és hozzáadunk 1,46 ml trietilamint, majd a keletkezett oldathoz hozzáadunk 0,2 ml ecetsavat. Ezt az oldatot hozzácsepegtetjük az előbb készült szuszpenzióhoz —50 C -on, majd a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat és -20 C -on 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a pH-ját beállítjuk 5,2 értékre, csökkentett nyomáson bepároljuk, és 20 ml acetont adunk a maradékhoz. így 0,85 g (66,5%) fehér kristályos 7-[D(-)-a-aminofenilacetami d o ] - 3 - me t il-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrátot kapunk. (Olvadáspontja 190-193 C°, bomlik.) 5. példa 1,1 g nátrium-N-(l-N',N'-dimetilaminokarbonil-l-propen-2-il)-D(-)-a-aminofenilacetátot szuszpendálunk 8 ml metilénkloridban, "a szuszpenzióhoz —45 C -on hozzáadunk 1 csepp N-metilmorfolint és 0,46 g etilklórkarbonátot, és a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 90 percig reagálni hagyjuk. Másrészt 0,95 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat szuszpendálunk 20 ml metanolban, hozzáadunk 1,45 ml trietilamint, és a keletkezett oldathoz hozzáadunk 0,2 ml ecetsavat. Ezután ezt az oldatot -50 45 C°-on hozzáadjuk az előzetesen elkészített vegyes anhidrid oldathoz. A reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd -30±5C°-on lóra hosszat reagáltatjuk, és utána azonos reakciókörülmények között megismételve az 1. példa szerinti eljárást 1,18 g (80%) 7-[D(-)-a-aminofenilacetamido]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 223-250 C° (bomlik). 6. példa a) 2,3 g natrium-N-(j3,|3,ß-trikloretoxikarbonil)-D(-)-a'-aminofenilacetátot szuszpendálunk 15 ml acetonban, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1 csepp N-metilmorfolint és 0,92 g etilklórkarbonátot és a reakciókeveréket -45 40C°-on 1,5 óra hosszat reagáltatjuk. Másrészt 1,5 g 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat szuszpendálunk 40 ml metanolban, hozzáadunk 2,94 ml trietilamint, és a keletkezett oldathoz hozzáadunk 0,2 ml ecetsavat. Azután ezt az oldatot -50 C°-on hozzáadjuk az előzőleg készített vegyes savanhidrid oldathoz. A reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd —20 ± 5 C°-on 2 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután vizet adunk a reakciókeverékhez, és a pH-ját beállítjuk 4 értékre. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és az oldat pH-ját sósavval 2 értékre beállítva 3 g (85%) 7-[N-(/3jJ,/3-triklóretoxikarbonil)-D(-> 5 -a-aminofenilacetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. A termék'bomlás közben 161-168 C-on olvad. b) l,94g7-[N-(/3j3j3-triklóretoxikarbonü)-D(-)-aaminofenilacetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavhoz 10 130 ml 90%-os hangyasavat és 1,94 g cinket adunk 0C -on, és a keveréket 1 óra hosszat reagáltatjuk. A cink feleslegét kiszűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A cinknek hidrogénszulfiddal való eltávolítása után acetonitrilt adunk 15 a szüredékhez, a reakciókeverék pH-ját trietilaminnal beállítjuk 9 értékre, a csekély mennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szüredék pH-ját beállítjuk 5,2 értékre. így csapadékként 880 mg (65%) 7-[D(-)-a-aminofenilacetamido]-3-metil-cef-3-20 -ém-4-karbonsav-monohidrátot kapunk. Olvadáspontja 190-193 C° (bomlik). 7. példa 25 1,3 g nátrium-N-( 1 -morfolinokarbonil-1 -propen-2--il)-D(—)-a-amino-l ,4-ciklohexadíenilacetátot szuszpendálunk 8 ml metilénkloridban, a szuszpenzióhoz -30 C -on hozzáadunk 1 csepp N-metilmorfolint és 30 0,46 g etilklórkarbonátot, és a reakciókeveréket -45 C°-on 90 percig reagáltatjuk. Másrészt 0,75 g 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat 20 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,46 g trietilamint, és a 35 keletkezett oldathoz hozzáadunk 0,3 ml ecetsavat. Azután ezt az oldatot —20 C -on hozzáadjuk az előzőleg készített vegyes savanhidrid oldathoz, a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat, majd -20 C -on 1 óra hosszat reagáltatjuk. 40 A reakciókeverékhez 2 ml vizet adunk, a pH-ját tömény sósavval beállítjuk 1,0 értékre, és 30 percig hidrolizáljuk. Ezután a keverék pH-ját trietilaminnal beállítjuk 5,2 értékre, a kivált anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket-bepároljuk, és a maradék-45 hoz 20 ml acetont adunk. A kivált kristályokat vizes etanollal mosva 1,2 g (87%) 7-[D(-)-a-amino-a-( 1,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. A termék bomlás közben 140-142 C°-on olvad. 8. példa a) 1,8 g nátrium-N-(l-morfolinokarbonil-l-pro: 55 pen-2-il)-D(-)-a-aminofenilacetátnak 12 ml kloroformmal készült szuszpenziójához —50 C -on hozzáadunk 0,59 ml etilklórkarbonátot, és a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 90 percig reagáltatjuk. 60 Másrészt 0,75 g 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsävat szuszpendálunk 20 ml metanolban, hozzáadunk 1,46 ml trietilamint, majd hozzáadunk 0,3 ml ecetsavat. Ehhez az oldathoz _50 45 C°-on hozzáadjuk a vegyes savanhidrid 65 előzőleg készült oldatát. A reakciókeverék hőmér-4