169353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a p-klór-DL-fenilalamin kémiai rezolválására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 169353 Bejelentés napja: 1974. IV. 13. (MA-2564) Közzététel napja: 1976. VL 28. Megjelent: 1977. VII. 30; Nemzetközi osztályozás: C07C 101/28, ~>~-iiiiiií!

sií. Bejelentés napja: 1974. IV. 13. (MA-2564) Közzététel napja: 1976. VL 28. Megjelent: 1977. VII. 30; 101/08 4 Ol TAL H <SZAG< .ALMA IVATA NYI L Bejelentés napja: 1974. IV. 13. (MA-2564) Közzététel napja: 1976. VL 28. Megjelent: 1977. VII. 30; Feltalálók: Kovács Judit oki. vegyész, Teplán István oki. vegyész, Mező Imre oki. vegyész, Budapest Tulajdonos: Magyar Tudományos Akadémia, Budapest Eljárás a p-klór-DL-fenilalanin kémiai rezolválására 1 A találmány tárgya új eljárás a biológiailag aktív p-klór-DL-fenialanin rezolválására diasztereomer sóképzésen keresztül. Az utóbbi időben számos szerző vizsgálta a p-klór-DL-fenilalanin biológiai hatását. Megállapították, hogy a p-klór-DL-fenilalanin csökkenti az agy szerotonin tartalmát [Nature 230 244 (1971), Science 174 428 (1971) Dissert. Pharm. Pharmacol. 24 555 (1972)], mivel gátolja az agyban és májban a fenilalanin-, a meta-tirozin- és a triptofán-hidroxiláz enzimek működését [Neuropharmacology 9 269 (1970), Can. J. Biochem. 50 151 (1972)]. A legtöbb vizsgálatot eddig p-klór-DL-fenilalaninnal végezték. Az élő szervezetben a biológiailag aktív anyagok sztereospecifitásának jelentősége miatt célszerű a biológiai vizsgálatokat az optikailag aktív vegyülettel elvégezni, amivel az utóbbi időben kísérletek is történtek [Can. J. Biochem. 50 151 (1972), J. Pharm. Pharmacol. 25 908 (1973)]. A kísérletekhez az L- és p-klór-D-fenilalanint a racém 20 p-klór-DL-fenilalanin enzimatikus rezolválásával állították elő [J. Pharm. Pharmacol. 25 908 (1973), Can. J. Biochem. 49 877 (1971)]. Ismert, hogy az enzimatikus rezolválások kis mennyiségű vegyületek előállítására alkalmasak, ezért indokoltnak tűnik 25 megfelelő módszer kidolgozása a p-klór-DL-fenilalanin kémiai rezolválására. Jelen találmány a p-klór-DL-fenilalanin kémiai, iparban gazdaságosan nagy léptékben is megvalósítható rezolválási eljárását tartalmazza, amely a 30 10 15 p-klór-DL-fenilalanin N-acil származékának valamely optikailag aktív treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino- 1,3-propándiol-lal, mint optikailag aktív bázissal való diasztereomer só képzésén alapul. Acil-csoportként olyan csoportokat alkalmazunk, melyek aminocsoportok átmeneti védésére általánosan használatosak az ilyen típusú rezolválásoknál. A treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino-l,3-propándiolok közül különösen előnyös a gyógyszeripari melléktermékként keletkező L(+)-treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino-l,3-propándiol alkalmazása. Jelen eljárás előtt a p-klór-DL-fenilalanin rezolválására ilyen iparban is jól használható eljárás nem létezett. Az eljárás egyik előnyös kiviteli mója szerint a p-klór-DL-fenilalanint N-acetil-származékká alakítjuk [Greenstein and Winitz: Chemistry of the Amino acids (N.Y., London) Vol. III. p. 1831.]. Az N-acetil-p-klór-DL-fenilalaninb ól L(+)-treo-1 -(p-nitrofenil)-2-amino-l,3-propándiol-al, vagy D(-)-treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino-l ,3-propándiol-al, diasztereomer sópárt készítünk. Az L(+)-treo-l-(p-nitrofenil> -2-amino-l,3-propándiol használata esetén az N-âcètil-p-klór-L-fenilalaninnal képződött só kristályosodik ki, míg a D(-)-treo-l-(p-nitrofenii)-2-amino-1,3-propándiol alkalmazása esetén az N-acetil-p-klór-D-fenilalaninnal képződött só válik ki. A diasztereomer sókból az N-acetil-p-klór-L-fenilalanint vagy az N-acetil-p-klór-D-fenilalanint savanyítással nyerjük ki. A dezacetilezést 3 n sósavval visszafolyató hűtő alatt történő forralással végezzük 169353