169329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

3 169329 4 szénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal1 helyettesített feniloxialkil-csoport, rövidszénláncú alkoxialkil- vagy tieniloximetil-csoport, tíenilmetil-, piridilmetil- vagy izoxazolil-csoport, R" jelentése az R szubsztituensével megegyezik S azzal az eltéréssel, hogy R" hidrogénatomot nem jelenthet, A szubsztituens jelentése a fenti -egy halogénezőszer hozzáadásával az iminohalogeniddé alakítjuk át, a kapott iminohalogenid ve- 10 gyűletet egy alkohollal az iminoéter-hidrohalogeniddé reagáltatjuk, majd az iminoéter-hidrohalogenidet az I általános képletű 7-amino-3-cefém-4-karbonsavészterré hidrolizáljuk, adott esetben a szabad savvá hasítjuk. A találmány jellemző vonása, hogy 15 a halogénezőszerrel történő reagáltatás előtt a II általános képletű 7-acflamino-3-cefém-4-karbonsavésztert egy közömbös oldószerben egy szililezőszerrel reagáltatjuk egy bázis jelenlétében. 20 Mivel az észterek fent említett acilezéssel való hasítása a találmány szerint végzett szililezési lépés nélkül csaknem kielégítő hozammal megy végbe, így meglepőnek kell tekinteni azt, hogy a találmány szerinti eljárással a hozam lényegesen növek- 25 szik. A technika állása alapján nem volt várható az, hogy az amidcsoport találmány szerinti szililezésével annak reakcióképessége olyan erős mértékben megnövekszik, hogy az azokhoz kapcsolódó reakciók hozama alacsony hőmérsékleten adott 30 esetben 90% felettire is növelhető. Meglepőnek tekintjük végül azt is, hogy az amidcsoport a találmány szerint egyáltalában szilüezhető. A kiindulóanyagként használt vegyületekben R' szubsztituens adott esetben helyettesitett alku- 35 csoport, főként 1-8, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, mimellett szubsztituensként az aminovagy karboxilcsoport jön számításba. Az adott esetben helyettesített árucsoportként főként a fenilcsoportot említjük, amely például halogénatommal, 40 előnyösen klór- vagy brómatommal, rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen metoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva. Ha R' szubsztituens aralkilcsoportot jelent, akkor ilyen csoportként elsősorban a benzilcsoportot említjük, amely az aro-/ 45 más vegyületekben például halogénatommal, elő; nyösen klóratommal, kismolekulasúlyú alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal és az alkilrészben például kismolekulasúlyú alkfl-, előnyösen metil-, etil-, propilcsoporttal, az aminocsoporttal, halogén- 50 atommal, előnyösen klóratommal, egy azidcsoporttal, kismolekulasúlyú alkoxi-, előnyösen metoxicsoporttal, kismolekulasúlyú aciloxi-, előnyösen acetoxicsoporttal lehet helyettesítve. Ha R' szubsztituens ariloxialkil-csoportot jelent, akkor főként a 55 feniloxialkil-csoport jön számításba, mimellett az alkürész adott esetben kismolekulasúlyú, előnyösen 1-5 szénatomos állatcsoportot képvisel és az esetlegesen jelenlevő' szénláncelágazások előnyösen 1-2 szénatomosak. Az aromás-rész például halogén- 60 atommal, előnyösen klóratommal, kismolekulasúlyú alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve. Alkiloxialkil-csoportként előnyösen egy kismolekulasúlyú csoportot alkalmazunk. Ha a II általános képietil vegyületben R' szubsztituens heterociklusos 65 csoportot jelent, akkor ez a csoport közvetlenül vagy egy kismolekulasúlyú alkil- vagy oxialkil-, előnyösen egy- metil-, vagy oximetilcsoporton keresztül a karbonilcsoporttal lehet összekapcsolva. így például a tieniloximetil-, tienilmetil-, piridilmetilvagy izoxalil-csoport jön számításba. Ha A szubsztituens alkilcsoportot képvisel, akkor ez főként a kismolekulasúlyú 1—5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. Amennyiben az A szubsztituens aciloxicsoport, akkor főként a kismolekulasúlyú 1-5 szénatomos alifás aciloxi-csoport, például az acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, valeriloxi-csoport, míg ha az A szubsztituens alkiloxicsoport, akkor ilyen csoportként a kismolekulasúlyú 1—5 szénatomos alkiloxi-, mint például metoxi-, etoxi-, butoxi- vagy pentoxi-csoport jön számításba. Ha R szubsztituens egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, akkor ez főként az 1-10 szénatomos alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, ilyen csoportként pedig főként a metil- és terc-butilcsoportok jelentősek. Szubsztituensként például a halogénatomok, előnyösen a klóratom és jódatom nevezhető meg.' Megfelelő szubsztituensek továbbá például a 2,2,2-triklóretil vagy a 2-jódetilcsoport. Cíkloalkil-csoportként főként az 5-10 szénatomosak mint például a ciklohexilcsoport, főként azonban az izobornil vagy adamantilcsoport jön számításba. Árucsoportként főként a fenilcsoportot, aralkilcsoportként a kismolekulasúlyú alkilcsoportot tartalmazók, különösen a benzil- vagy benzhidril-csoport jelentős, amelyek például kismolekulasúlyú alkoxi- vagy nitrocsoportokkal helyettesítve tehetnek. Ilyen csoportra példaként a p-metoxibenzil- vagy p-nitrobenzil-csoportot említjük. Ariloxialkil- és alkiloxialkil-csoportként szintén főként a kismolekulasúlyú alkilcsoportok, főként a fenoximetil-, vagy metoximetil-csoport jön számításba. Az aciloxialkil-csoportok közül is a kismolekulasúlyú acil- és alkilcsoport jelentős, például az acetoximetil-. vagy pivaloiloximetil-csoport. Az aroilalkil-csoportok közül a kismolekulasúlyú alkilcsoportot tartalmazókat nevezzük meg, például á benzoilmetil-csoportot, a heterociklusos csoportra pedig példaként a tienilcsoportot. A II általános képletű kiindulóanyagok különböző módszerekkel állíthatók elő. A szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek a penicillinszulfoxidészter foszfoniumsók jelenlétében történő átrendeződésével vagy egy p-toluolszulfonsav/N,N-dimetilacetamid-keverékkel metilizobutilketonban állíthatók elő. A találmány szerinti reakció szempontjából különösen előnyös a p-metoxibenzilészter, amely enyhe reakciókörülmények között hasítható és különösen könnyen hozzáférhető akként, hogy a penicillinsókat p-metoxibenzQkloriddal reagáltatjuk és a kapott észtereket például persavakkal oxidáljuk, végül átrendeződésnek vetjük alá. A szubsztituensként aciloxicsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek szintén különböző módszerekkel állíthatók elő. így például cefalosporin C-ből kiindulva —amelynek aminocsoportja megfelelően védett- a di-p-metoxibenzilésztert úgy állítjuk elő, hogy a di-nátriumsót p-metoxibenzilkloriddal vagy a savat alkoholokkal 2