169298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus oximéterek előállítására - helyi érzéstelenítő, görcsoldó, antidepresszáns és antiparkinson hatás
3 169298 4 A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen valamely, a reakció szempontjából inert oldószerben vagy azok keverékében hajtjuk végre. Ilyen, a reakció szempontjából inert oldószerként említjük például az alkoholokat - célszerűen etilalkoholt - a piridint, a trietilamint stb. A reakció hőmérséklete igen tág határok között változtatható. A reakció már szobahőmérsékleten is lejátszódik, de tapasztalataink szerint az optimális reakciósebességet a reakcióelegy forráspontján értük el. A (IV) és (III) általános képletű vegyületek reakciója során úgy járhatunk el, hogy a komponenseket inert oldószerben valamely bázis jelenlétében reagáltatjuk. Inert oldószerként használhatunk étereket, pl. dietilétert, dibutilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt stb., vagy aromás vagy alifás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt, xilolt, hexánt, ciklohexánt stb. Bázisként például piridint, trietilamint, N-metil-morfolint stb. használhatunk. Végrehajtható a reakció inert oldószer nélkül is, csupán bázist használva oldószerként. A reakció hőmérsékletét tág határok között változtathatjuk. A felső határt a reakcióelegy forráspontja szabja meg. ,„ Ha a célvegyületeket a (V) és (VI) általános képlettel jellemezhető vegyületek reakciójával kívánjuk előállítani, abban az esetben úgy járunk el, hogy a reakciót valamely inert oldószerben bázikus kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Inert oldószerként említhetjük a benzolt és homológjait, például a toluolt, a xilolt, a kumolt stb. Ez esetben kondenzálószerként célszerűen nátrium-amidot vagy nátrium-hídridet alkalmazunk. Természetesen azonos eredményt érhetünk el más alkálifém-amiddal vagy -hidriddel is, de kondenzálószerként használhatunk alkálifémet is, ez esetben oldószerként alkoholok - pl. etil-alkoholok, propil-alkoholok, butil-alkoholok stb. - alkalmazását találtuk a legalkalmasabbnak. Abban az esetben, ha kondenzálószerként alkálihidroxidot alkalmazunk, úgy oldószerként víz is használható. Az (I) általános képletű vegyületek egyik célszerű előállítási módja szerint (V) és (VII) általános képletű vegyületeket reagáltatunk. A reakció során valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy ilyenek keverékében dolgozhatunk. Inert oldószerként említhetjük a benzolt és homológjait, például a toluolt, a xilolt, a kumolt stb. Ez esetben kondenzálószerként nátrium-amidot vagy nátrium-hidridet használhatunk. Azonos eredmény érhető el ha kondenzálószerként alkálifémet alkalmazunk. Ez esetben oldószerként célszerűen etilalkoholt alkalmazunk. A kapott halogén-alkiléter aminálását nyomás alatt, autoklávban végezzük, valamely értelemszerűen alkalmazott amin jelenlétében. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben, ismert módon gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá vagy kvaterner ammóniumszármazékká alakíthatjuk át. Az addíciós sók előállítására használhatunk hidrogénhalogenideket, kénsavat, foszforsavat, citromsavat, borkősavat, fumársavat, maleinsavat, ecetsavat, propionsavat, metánszulfonsavat, borostyánkősavat stb. Kvaterner ammóniumvegyületek előállítására az (I) általános képletű vegyületeket kvaternerezésre alkalmas vegyületekkel, például valamely alkilhalogeniddel vagy metánszulfonsavészterrel rea-5 gáltatjuk. Vizsgálataink során az (I) általános képletű vegyületek számos teszten bizonyultak biológiailag aktívnak. Ezen biológiai hatások közül a legjelen-10 tősebb a helyiérzéstelenítő, görcsoldó, antiparkinson, antiepileptikus és antidepresszáns hatás. A helyiérzéstelenítő hatást TRUANT, D'AMATO [Truant A. P., d'Amato: cit. Truant 15 A.P., WiedlingS.: Acta Chirurg. Scand. 116, 351. (1958)] módszerével vizsgáltuk patkány N. ischiadicusán. Referens anyagként lidocaint alkalmaztuk. Rögzítettük a jellegzetes motor-paralízist mutató állatok számát és a hatás fennállásának időtarta-20 mát. A táblázatban feltüntetjük a lidocainra vonatkoztatott relatív hatékonyságot és a 0,5%-os, illetve 1%-os koncentráció alkalmazásánál mért hatástartamot. Közöljük az orális adagolással nyert toxi-25 citási értékeket is. 3 f Vegyület & j*^ Időtartam Időtartam (példa) S &£ (0,5%) (1%) 10. 210 1,8 94 perc 127 perc 2. 430 3,2 72 perc 111 perc 8. 450 1,8 68 perc 96 perc 9. 950 2,1 88 perc 113 perc 1. 560 1,7 99 perc 115 perc 11. 450 1,1 66 perc 129 perc 18. 880 1,7 92 perc 160 perc in 220 1,0 28 perc 52 perc EC50 Hdocain Rel. hatékonyság = ECso vizsgált vegyület 55 Simaizom-görcsoldó hatás BROCK és társai [Brock N., GeksJ., Lorenz D.: Arch. Exper. Path, u. Pharmacol 215, 492. (1952)] szerint határoztuk 60 meg izolált patkány-ileumon. Összehasonlító anyagként a papaverint alkalmaztuk. Az egyes vegyületek hatékonyságának jellemzésére a papaverinhez viszonyított relatív hatáserősségeket, valamint az orális adagolással meghatározott LDS0 -értékeket 65 közöljük. 2
