169278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás szteroidok elektrolitikus redukciójára
3 169278 4 vezetősóként alkálifémsókat, mint pl. lítium-, nátrium- vagy káliumsókat használunk. A töltés-kiegyenlítéshez szükséges anionok erős savak anionjai, például halogenidek, mint klorid vagy bromid, vagy komplex anionok, mint tetrafluoroborát-, szulfát- vagy perklorát-anionok. Ha az elektrolízist nem osztott cellában hajtjuk végre, akkor vezetősóként ammóniában gyenge savként viselkedő savak, például anilin, hidrazin, alkohol vagy víz alkálisóit használjuk. Az elektrolitsó és redukálandó szteroid koncentrációviszonyának nincs befolyása a redukcióra és széles határok között változtatható. A redukciót az sem zavarja, ha a reagensek egy része üledékként (telített oldat) van jelen. Oldószerként a találmány szerint ammóniát használunk. Ezen túlmenően kis mennyiségben a reagensek szempontjából inert, egyéb oldószerek is jelen lehetnek. Ezek az ammónia és a redukálandó szteroid közötti oldódást elősegítő szerek. Ilyenek például az éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, a savszármazékok, mint etilacetát, acetonitril, dimetilformamid, továbbá dimetilszulfoxid. Az osztott cella felépítése a szokásos, az elektródatereket valamely porózus anyag, mint zsugorított üveg, agyagdiafragma, azbesztgyapot vagy ioncserélő membrán választja el egymástól. Az elektrolízis bármilyen fajta árammal végrehajtható, váltóárammal, egyenirányított szüretien váltóárammal, egyenárammal vagy modulált egyenárammal. Az elektrolízis paraméterei, mint a feszültség, áramerősség, áramsűrűség, elektródafelület, valamint nyomás és hőmérséklet tág határok között változtathatók. Előnyösen 0,1-5 A/cm2 áramsűrűséggel és -50C°-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten dolgozunk. Az elektrolízis azonban nyomás alatt is végrehajtható. Az elektróda szerkezeti anyaga ugyancsak nem kritikus paraméter. Az egyedüli követelmény vele szemben az, hogy az elektromos áramot vezesse és az elektrolízis körülményei között tartós legyen, így az elektróda készülhet többek között aranyból, ezüstből, higanyból, platinából, alumíniumból, wolfrámkarbidból és grafitból is Az elektrolízis lehet folyamatos vagy szakaszos üzemű. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott kiindulási szteroidok az ösztrán, 18-metil-ösztrán, 19-nor-pregnán vagy 19-nor-kolesztán A1,3,S(10) -3--hidroxi-triénjei, 3-alkil-, 3-cikloalkil- vagy 3-aralkil-éterük alakjában. Az aromás gyűrű kettőskötésein kívül egy vagy több konjugált C-C kettőskötést, mint A6 -, A 8 - vagy A 9(lí) -kettőskötéseket és/vagy egyéb redukálható csoportokat, mint pl. 6-, 11-\ vagy 20-helyzetű karbonilcsoportokat, C =NR álta/ lános képletű — mely képletben R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport —, nitro- vagy iminocsoportokat is tartalmazhatnak. Ezek a kettőskötések a találmány szerinti eljárás kivitelezése során ugyancsak redukálódnak, míg az exociklusos többszörös kötések, mint pl. a 17a-etinilcsoportban, kettőskötéssé redukálódnak. Az ilyen, izolált C—C kettőskötés ezután tovább már nem redukálódik. A szteroidváz tartalmazhat továbbá alkilcsoportokat, mint pl. 1-, 6-, 7-vagy 16-helyzetű metilcsoportokat, 1-, 3-, 6-, 7-, 11-, 15-, 16-, 17- vagy 21-helyzetű szabad vagy funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportokat is. A 5 17-helyzetű alkilcsoport lehet a- vagy j3-konfigurációjú. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási aromás szteroidokként megemlítjük például az ösztron-metilétert, a 3-metoxi-l,3,5(lO),8-ösztratetraén-170-10 -olt, a 3-metoxi-18-metil-l,3,5(10),8-ösztratetraén-17-ont, a 3-metoxi-l,3,5(10)-pregnatrién-17a-ol-20--etilénketált, a 3-metoxi-l,3,5(10),9(ll)-ösztratetraén-17/3-olt, a 3-etoxi-17a-metil-ösztra-1,3,5(10)-trién-17/3-olt, a 3-ciklohexiloxi-17a-vinil-ösztra-15 -l,3,5(10)-trién-17|3-olt, a 3-metoxi-19-nor-koleszta-l,3,5(10)-triént, a 3-metoxi-l-metil-19-nor-20-etiléndioxi-pregna-l,3,5(10)-triént és a 3-metoxi-17a,20, 20,21-bisz-metiléndioxi-19-nor-pregna-1,3,5(10 )-triént, a 3-metoxi-17-etiléndioxi-20 -1,3,5(10)-ösztratriént és a 3-metoxi-17/3-(terc.butoxi)-l ,3,5,(10),9(1 l)-ösztratetraént. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes gyógyszerek előállítására szolgálhatnak közbenső termékekként. 25 Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését célozzák. 1. példa 30 1,0 g ösztron-metilétert 50 ml tetrahidrofuránban és 200 ml folyékony ammóniában oldottunk és az oldatot 2,5 g lítiumperklorát jelenlétében és zsugorított üvegszűrővel osztott cellában 1,5 órán át 1 A 35 áramerősséggel (katód: V2A-acél, anód: grafit) elektrolizáltuk. Az oldószer elpárologtatása után vizet adtunk az elegyhez, majd azt leszűrtük. 0,9 g 3-metoxi-2,5(10)-ösztradién-17|3-olt kaptunk. A termék olvadáspontja metanolból végzett átkristályo-40 sítás után 114-116 C° volt. 2. példa 45 2,0 g 3-metoxi-l,3,5(10),8-ösztratetraén-l7/3-olt 200 ml folyékony ammóniában és 20 ml etanolban oldottunk, majd az oldatot 2 g lítiumetilát és 0,5 g lítiumanilid jelenlétében osztatlan cellában egy alumíniumkatód és egy platinaanód között elektroli-50 záltuk 2,5 A/cm2 áramsűrűséggel. A reakcióelegy feldolgozása után 1,8 g 3-metoxi-2,5-(10)-ösztradién-17/3-olt izoláltunk, melynek olvadáspontja 110 C° volt. 3. példa 0,5 g d,l-3-metoxi-18-metil-l,3,5(10),8-ösztratetraén-17-ont 250 ml folyékony ammóniában egy 60 autoklávban +30 C° hőmérsékleten egy V2A-acél katód és egy grafit anód között 2,0 g nátriumklorid és 2,0 g nátriumetilát jelenlétében 2 A áramerősséggel elektrolizáltunk. A reakció befejeződése után az oldószert óvatos nyomáskiegyenlítéssel el-65 párologtattuk, a maradékhoz vizet adtunk és szűr-2
