169273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklopropilaminok előállítására - vérnyomáscsökkentő
3 169273 4 rogénhalogenidet megköti. Bázikus anyagként alkalmazhatunk valamely szervetlen vegyületet, így például alkálifémkarbonátot vagy hidrogénkarbonátot, alkálifémhidroxidot, alkáliföldfémoxidot vagy -karbonátot, magnéziumoxidot vagy alumínium bázikus 5 sóját. Szerves bázisként használhatunk díalkilamint, trialkilamint, dimetilanilint vagy piridint. A ciklizációt célszerűen 50 és 120 C° közötti hőmérsékleten végezzük az oldószer és a reakció- 10 ban keletkező hidrogénhalogenid jellegétől függően. A reakciót célszerűen 100 C körül végezzük. A II általános képletű ciklopropilamin és az V általános képletű ciklusos S-metil-izotiokarbamid 15 kondenzációját 50 és 15QC° közötti hőmérsékleten poláros oldószerben végezzük. Poláros oldószerként célszerűen dimetilformamidot, dimetilacetamidot, dimetilszulfoxidot, hexa- 20 foszfortriamidot és divinilszulfont alkalmazunk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése oxigénatom, másik megoldással is előállíthatjuk. Eszerint valamely II ál- 25 talános képletű ciklopropilamint, ahol R, Rí, R2, R3 és n, jelentése a fenti, egy Hal-COOAr általános képletű halogénhangyasavarilészterrel, ahol Hal jelentése fluor vagy klóratom. Ar jelentése fenil-csoport, vagy egy vagy több elektrofil szubsz- 30 tituenssel helyettesített csoport, reagáltatunk, majd a kapott VI általános képletű karbamátot, ahol R, Rí, R2, R3, Ar és n' jelentése a fenti, ^egy VII általános képletű aminoalkanollal, ahol n" értéke 2-4, kondenzáljuk, majd a kapott VIII általános 35 képletű hidroxialkil-karbamidot, ahol R', RÍ, R2, R3 és n" jelentése a fenti, egy VIII általános képletű hidroxialkilkarbamiddal reagáltatjuk, majd a kapott IV általános képletű ohalogénalkilkarbamidot hőkezeléssel ciklizáljuk. 40 Az eljárásnak az alábbi jellemvonásai vannak: - halogénhangyasavarilészterként célszerűen klórszármazékot alkalmazunk, - aril-csoportként célszerűen fenil-csoportot, nit- 45 rofenil-, dinitrofenil- vagy klórnitrofenil-csoportot alkalmazunk, - a halogénhangyasavarilészter kondenzációját egy bázikus anyag jelenlétében, így tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, di-(rövidszénláncú)-alkilanilin, pi- 50 ridin, kollidin, 4-dimetilamino-piridin vagy dimetilformamid jelenlétében végezzük, -a VI általános képletű karbamát és a VII általános képletű aminoalkanol reakcióját vízben vagy víz és egy vízzel elegyedő oldószer elegy ében 55 végezzük, - klórozószerként tionilkloridot, foszforkloridot, foszforbromidot, foszforoxikloridot vagy N-acetamidot alkalmazunk. 60 A találmány szerinti eljárással előállíthatunk továbbá egy, az I általános képletű vegyületek körébe tartozó í általános képletű ciklopropilmetilamint, ahol Rt és R 2 egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy ciklo- 65 propü-csoport. A jelentése oxigén, kénatom vagy -NH-csoport, n értéke 0, 1 vagy 2. A reakciót oly módon hajtjuk végre, hogy valamely lí általános képletű vegyületet, ahol Rt és R 2 jelentése a fenti, a) az A helyében oxigén- vagy kénatomot tartalmazó í általános képletű vegyületek előállítására, ahol R|, R2 és n jelentése a fent megadott, egy III' általános képletű w-halogénalkil-izocianáttal vagy -tiocianáttal, ahol A' jelentése oxigén vagy kénatom, Hal jelentése klór- vagy brómatom, n' értéke 1-3, reagáltatunk, majd a kapott IV* általános képletű vegyületet, ahol Rlf R 2 , A', n' és Hal jelentése a fenti, hőkezeléssel ciklizáljuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben szerves sav, vagy szervetlen sav alkalmazásával sóvá alakítjuk, vagy b) az A helyében -NH-csoportot tartalmazó í általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj, R2 és n jelentése a fent megadott, egy V általános képletű ciklusos S-metilizotiokarbamiddal, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk. Rövidszénláncú alkil kifejezésen 1-6 szénatomos alkil-csoportot értünk. Az I általános képletű vegyületek közül a gyakorlatban azok a vegyületek mutatkoztak kedvező hatásúaknak, ahol a heterociklusos gyűrű oxazolin (A jelentése oxigénatom, n értéke 0), tiazolin (A jelentése kénatom, n értéke 0)v imidazolin (A jelentése imino-csoport, n értéke 0), tiazin (A jelentése kénatom, n értéke 1), dihidrometoxazin (A jelentése oxigén, n értéke 1), tetrahidro-l,3-diazepin (A jelentése imino-csoport, n értéke 2), tetrahidro-l,3-oxapin (Ajelentése oxigénatom, n értéke 2). A 3 636 067 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás arilmetilamino-oxazolin vegyük tekét ismertet, amelyek depresszív hatás gyakorolnak a központi idegrendszerre. Az European J. of Pharmacology 9 163—9 (1969) helyen található szakcikk benzilamino-imídazolin vegyületeket ír le, amelyek vérnyomáscsökkentő és neuro-depressziv hatásúak. A találmány szerint előállított vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Közelebbről a vegyületek a kardiovaszkuláris rendszert befolyásolják, csökkentik a vérnyomást és lelassítják a szívverést. Ezen túlmenően a központi idegrendszerre depressziós hatást fejtenek ki, és hipnózisban analgetikus hatást és/vagy antipszihotikus hatást eredményeznek. A találmány szerinti vegyületek elsősorban vérnyomáscsökkentő anyagként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását kutyákon vizsgáltuk. A beadás után a vérnyomás átmenetileg növekszik, majd hosszabb időre lecsökken. 0,1 mg/kg intravénás befecskendezése után a vérnyomás 116 ± 12 Hgmm-ről 104 ± 9 Hgmm-re csökken. 0,3 mg/kg dózis esetén a csökkenés kb. 20Hgmm, míg 0,6 mg/kg dózisnál kb. 30 Hgmm-rel süllyed a vérnyomás. 2
