169272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok előállítására - anthelmintikus és fungicid hatás
7 169272 8 végezzük. Abban az esetben, ha az acilezőszert fölöslegben alkalmazzuk (mintegy 1,5 - 2 mól) a reakció 1/4-24 óra alatt végbemegy. Az alkiltio- és az ariltio-csoportokat 5, 13 és 13' lépés szerint alakítjuk át szulfinil- vagy szulfonil-csoporttá, hasonlóképpen járunk el a szulfinil-csoportnak szulfonil-csoporttá való átalakításánál. Az eljárás során a művelethez persavat pl. perecetsavat, perbenzoesavat, m-klórperbenzoesavat vagy perftálsavat alkalmazunk. A reakciót közömbös oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk metilénkloridot vagy kloroformot. Abban az esetben, ha a kiindulási anyag nem oldódik a reakció-közegben, egy segéd oldószert pl. ecetsavat vagy etanolt alkalmazunk olyan mennyiségben, amely elegendő a kiindulási anyag oldására. A reakciót -30 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten fél - 6 óra hosszat végezzük. Abban az esetben, ha az alkiltio- vagy ariltio-csoportot a megfelelő szulfinil-csoporttá alakítjuk át, moláris mennyiségeket alkalmazunk és a reakciókörülményeket gondosan ellenőrizzük, hogy a reakció a kívánt határon túl ne menjen. Abban az esetben, ha az alkiltio- vagy ariltio-csoportot a megfelelő szulfonil-csoporttá kívánjuk alakítani, vagy célunk az, hogy a szulfinil-csoportot a megfelelő szulfonil-csoporttá alakítsuk, a persavat feleslegben alkalmazzuk, célszerűen a kiindulási anyagra számítva 2 mól persavat használunk fel. Ebben az esetben a reakciókörülményeket nem szükséges ellenőrizni. A reakciót oly módon is elvégezhetjük, hogy vizes metánolos közegben perjodátot vagy vizes acetonitrilt alkalmazunk. Ebben az esetben a reakció hőmérséklete —20 és 50 C között van, a reakció fél-12 óra között végbemegy. Abban az esetben, ha kiindulási anyagként 2-amino-4-klór-l-nitrobenzolt (K vegyület) vagy 2-acetamido-4-klór-l-nitrobenzolt alkalmazunk, a vegyületet a 9 lépés szerint a megfelelő szubsztituált vagy szubsztituálatlan 4-feniltio-csoporttá alakítjuk. A művelethez a megfelelő arilmerkaptánt pl. fenilmerkaptánt p-klórfenilmerkaptánt, p-metoxifenilmerkaptánt alkalmazzuk. A reakciót közömbös oldószerben, mint pl. dimetilformamidban, etanolban vagy metanolban, a szervetlen bázis, pl. káliumhidroxid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát, vagy nátriumhidrid jelenlétében végezzük. A reakciót ismert módon 20 és 150 C (azaz az oldószer forráspontjának hőmérsékletén) mintegy fél — 6 óra hosszat, kismennyiségű 1,5 — 2 mól merkaptán feleslegével végezzük. A 17 reakciólépést a 9 lépésnél leírtak szerint végezhetjük el. A reakciót azonban célszerűen dimetilformamidban végezzük, amennyiben kiindulási anyagként 2-acetamido-4-klór-l-nitrobenzolt alkalmazunk. A kiindulási vegyületként alkalmazott 2-acetamido-4-klór-l-nitrobenzolt a megfelelő 4-arilszulfonil vegyületté alakíthatjuk abban az esetben, ha a kiindulási anyag klór-csoportját fém-arilszulfináttal, pl. nátriumbenzolszulfináttal reagáltatjuk. Ezt a reakciót ismert módon közömbös poláros szerves oldószerben, mint pl. dimetilformamidban, acetonban vagy dimetilszulfoxidban végezzük. A reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet. A reakció fél — 6 óra alatt végbemegy, a kiindulási anyagot és a fém-szulfinátot moláris arányban alkalmazzuk. Azokat a vegyületeket, amelyek —ORs - vagy 5 -0(CH2 ) n MR 7 szubsztituenst tartalmaznak az 5(6) helyzetben, oly módon állítjuk elő, hogy az 1-acetamido-4-hidroxi-2-nitrobenzolt rövidszénláncú alkenilhalogeniddel (így pl. l-bróm-prop-2-énnel), egy rövidszénláncú alkinilhalogeniddel (mint pl. 1-bróm-10 -prop-2-innel), aralkilhalogeniddel (mint pl. benzilbromiddal), halogénalkilariléterrel, (mint pl. 2-brómetil-feniléterrel), halogénalkilalkilszulfiddal (mint pl. klórmetil-metil-szulfiddal) vagy egy halogénalkilalkiléterrel (mint pl. klórmetil-metiléterrel) 15 stb. végezzük. Ezt követően a kívánt vegyület előállításához szükséges egyéb lépéseket hajtjuk végre. Azokat a vegyületeket, amelyek az 5(6) helyzetben egy -S(CH2 ) n MR 7 szubsztituenst tartalmaznak, oly módon állítjuk elő, hogy 1-acet-20 amido-2-nitro-4-tiocianáto-benzolt szobahőmérsékleten dimetilformamidban nátriumbórhidriddel, mintegy 1/4-2 óra hosszat reagáltatjuk. A reakciót követően az elegyet egy halogénalkil-alkilszulfiddal (mint pl. klórmetil-metilszulfiddal), egy halo-25 génalkü-alkiléterrel (mint pl. klórmetil-metiléterrel), egy halogénalkil-arilszulfiddal (mint pl. klórmetil-p-klórfenilszulfiddal) stb. reagáltatjuk, majd ezt követően a kívánt termék előállításához szükséges további lépéseket végezzük el. Az -M'(CH2 ) n MR 7 30 szubsztituensben levő tio-kötést szulfinil és/vagy szulfonil-kötéssé alakíthatjuk át. Az egyes reakció lépéseknél, hacsak külön nem utalunk rá, az előállított közbenső terméket célszerűen elkülönítjük a reakcióelegyből és további 35 tisztítás után felhasználjuk a következő reakciólépés kiindulási anyagaként. Az elkülönítést és tisztítást ismert módon végezzük. Elkülönítésként alkalmazhatunk szűrést, extrakciót, bepárlást, a tisztítás céljára végezhetünk átkristályosítást, vékony-40 réteg- vagy oszlopkromatográfiát. Az elkülönítés és a tisztítás legkedvezőbb megoldását ismert módon rutin kísérletekkel állapítjuk meg. A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy kiválasztjuk a megfelelő kiin-45 dulási anyagokat és a megfelelő reakciólépéseket. A leírásban nem ismertetett, de a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek előállítása a leírt példákból értelemszerűen adódik. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai 50 vizsgálatát az alábbiak szerint végezzük. Négy fiatal, 16-20 g-os hím egeret (Swiss—Webster törzs) 200 Nematospiroides dubius és Hymenolepis nana lárvákkal fertőzünk, továbbá 15—40 Syphacia obvelata és Aspiculuris tetraptera 55 lárvákat injektálunk az állatokba. A fertőzést követő naptól kezdve az állatokat a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kereskedelmi egér-táppal etetjük. A 18. napon az állatokat felboncoljuk és megszámoljuk az állatok vakbelében, vé-60 konybelében és vastagbelében fellelhető lárvákat. Az így feltalált lárvák számát a kontroll állatcsoport belsőségében levő lárvák számával hasonlítjuk össze. Az eredményt százalékban adjuk meg. A találmány szerinti vegyületek vizsgálata során ka-65 pott eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. 4
