169267. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-szubsztituált 1,3,4-tiadiazol-származékok előállítására
3 169267 4 -formamid, így dimetilformamid jelenlétében reagáltatjuk a (IV) képletű tioszemikarbaziddal. A reakciót előnyösen 0-80C°-on, célszerűen 15-50 C°-on hajtjuk végre. A reakcióidő 1—24 óra, előnyösen 2—6 óra lehet. 5 Az így kapott (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Ha a fenti reakciót erős Lewis-savak jelenlétében hajtjuk végre, a képződött (II) általános képletű vegyületek gyűrűzárása már a kép- io ződési reakcióelegyben is végbemehet, és így közvetlenül az (I) . általános képletű végtermékekhez juthatunk. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek ismert anya- 15 gok, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő ismert vegyületekből. Az (I) általános képletű vegyületek rendkívül kedvező farmakodinamikus sajátoságokkal rendelkeznek. E vegyületek elsősorban szedato-hipnotikus 20 és enyhe nyugtató hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitását az alábbi kísérletek eredményei igazolják: 1. Az (I) általános képletű vegyületek 25—200 mg/kg-os dózisban egereknek beadva a vi- 25 selkedési teszt körülményei között [S. Irwin: Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959, K.K. Chen: Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs (Williams and Wilkins, Baltimore, 1954)] alkalmazkodóképessé teszik az állatokat. E 30 kísérletben a 2-amino-5-(3-trifluormetil-benzil)-l,3,4--tiadiazol egyetlen, 118,2 mg/kg-os intraperitoneális dózisban beadva igen jó trankvilláns hatást fejt ki. 2. Az (I) általános képletű vegyületek egereken gátolják az intraperitoneális úton, 50—250 mg/kg-os 35 dózisban beadott N-szulfamoil-azepin által kiváltott krónikus görcsöket és a görcsök okozta elhullást. E kísérleti körülmények között a 2-amino-5-(3-trifluormetil-benzil)-l ,3,4-tiadiazol egyetlen, 40,6 mg/kg-os orális dózisban beadva igen jó gátló 40 hatást fejt ki. 3. Az (I) általános képletű vegyületek 70 mg/kg hexobarbitállal előkezelt egereknek 25-200 mg/kg-os dózisban beadva a hexobarbitál hatásidejének elmúlása után ismét kiváltják az altató ha- 45 tást. Ebben a kísérletben a 2-amino-5-(3-trifluormetil-benzil)-l,3,4-tiadiazol egyetlen, 75 mg/kg-os intraperitoneális dózisban beadva igen jó altató hatást fejt ki. 4. Az (I) általános képletű vegyületek majmok- 50 nak 1,8-30 mg/kg-os orális dózisban beadva kedvezően befolyásolják az állatok alvás-ébredés ciklusát (a kísérletsorozatban a mély alvás és a felületes alvás idejét, valamint a mély alvás és a felületes alvás első szakaszának késleltetését mértük). Külö- 55 nősen előnyös hatást fejt ki a 2-amino-5-(3-trifluormetil-benzil)-l ,3,4-tiadiazol 15 mg/kg-os orális dózisban adagolva. 5. Az (I) általános képletű vegyületek macskáknak 5—30 mg/kg-os dózisban beadva kedvezően be- 60 folyásolják az állatok alvási fázisait. A fenti kísérleti eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban enyhe nyugtatókként és szedato-hipnotikus hatóanyagokként alkalmazhatók. Az (I) 65 általános képletű vegyületek további kedvező sajátsága, hogy csak igen kis mértékben toxikusak. A 2-amino-5-(3-trifluormetil-benzil)-l ,3,4-tiadiazol patkányon, Reed és Muench fAmer. J.Hyg. 27, 493 (1938)], valamint Wright [J. Am. Pharm. Assoc. 30, 177 (1941)] módszerével meghatározott LDS0 -értéke orális adagolás esetén 800 mg/kg-nál nagyobb. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa mindkét hatásterület esetén 75 mg és 1500 mg közötti érték lehet. Ha az (I) általános képletű vegyületeket enyhe nyugtatókként alkalmazzuk, a hatóanyagokat célszerűen napi 2-4, egyenként 18—750 mg-os dózisban, vagy nyújtott hatású készítmény formájában adjuk be. Ha az (I) általános képletű vegyületeket szedato-hipnotikus hatóanyagokként alkalmazzuk, a szükséges hatóanyagmennyiséget előnyösen egyetlen dózisban adjuk be elalvás előtt. Az (I) általános képletű vegyületeket a szabad bázisok, illetve gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett addíciós sóik formájában egyaránt beadhatjuk. A sók aktivitása nagyságrendileg azonos a szabad bázisok aktivitásával. A sóképzéshez ásványi savakat, például sósavat, valamint szerves savakat, például borostyánkősavat használhatunk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké, például tablettákká vagy kapszulákká alakíthatjuk. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, a trifluormetil-csoport meta-helyzetben kapcsolódik a benzolgyűrűhöz, és n értéke-1,2,3 vagy 4. Igen előnyösnek bizonyult a 2-amino-5-(3-trifluormetil-benzil)-l,3,4-tiadiazol. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa l-(3'-Trifluormetil-fenilacetil)- -tioszemikarbazid (II) általános képletű vegyület 60 g (0,3 mól) 3-trifluormetil-fenilecetsav és 80 ml tionilklorid elegyéhez 10 csepp dimetilformamidot adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át vízfürdőn melegítjük. Ezután a tionilklorid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a tionilklorid nyomainak eltávolítása érdekében a maradékhoz vízmentes benzolt adunk, és az elegyet ismét bepároljuk. A maradékként kapott savkloridot 100 ml abszolút dimetilformamidban oldjuk, és az oldathoz hűtés közben 29,3 g (0,32 mól) tioszemikarbazidot adunk. A kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószer fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz jeges vizet adunk, a kivált csapadékot leszűrjük, és aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 197-199 C5 -on olvadó H3'-trifluormetil-fenilacetü)tioszemikarbazidot kapunk 65%-os hozammal. 2
