169224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aralkilaminoalkil)-aralkoxibenzilalkoholok előállítására
17 169224 18 9. példa 17,34g a-(l-metil-3,3-difenilpropilamino)-p-(m-klórbenziloxi)-propiofenon-hidrobromid, 50 ml tetrahidrofurán és 5,69 g lítiumalumíniumhidrid ele- 5 gyét keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át főzzük. A reakcióelegyet éjszakán át argon atmoszférában állni hagyjuk, 0°-ra hűtjük, és 100 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 10 normál vizes nátriumhidroxid oldat hoz- 10 záadásával jobban meglúgosítjuk és 300 ml etilacetáttal hígítjuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, 15 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzol-hexán elegyből átkristályosítjuk. 133-136° olvadáspontú d,l-eritro-a-[l-(l-metil-3,3-difenilpropilamino)-etil]-p-(m-klórbenziloxi)-benzilalkoholt kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk 20 elő: 192 g ammóniumkarbonáthoz lassan, keverés közben előbb 230 g hangyasavat, majd 10 g metil-2,2-difeniletilketont adunk, az elegyet 12 órán át x 25 egy vízleválasztó feltét alkalmazása mellett 185°-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez 600ml forró vizet adunk és 10 normál vizes nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel semle- 30 gesre mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű dietiléterben oldjuk, az oldatot 10 ml koncentrált sósavval megsavanyítottuk és egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 35 jégre öntjük, benzollal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluol-hexán elegyből átkristályosítjuk. 169—175° olvadáspontú 3-amino-l,l-difenilbután-hidrokloridot kapunk. 40 1,24 g nátriummetilát 100 ml vízmentes etanollal készített oldatához 6,01 g 3-amino-l,l-difenil-bután-hidrokloridot adunk, szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd szűrjük. A szűrlethez 8,13 g 4 5 a-bróm-p-(m-klórbenziloxi)-propiofenont adunk és az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vizes etanolbóí átkristályosítjuk. 218-225° olvadáspontú a-(l-metil-3,3-difenilpropil- 5 0 amino)-p-(m-klórbenziloxi)-propiofenon-hidrobromidot kapunk. 10. példa 55 5 g 2-(3-benziloxifenil)-3-metiloxirán, 20 ml 3,3-difenílpropilamin és 20 ml metanol keverékét bombacsőben 18 órán át 200°-on hevítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a mára- 60 dékot kloroformban feloldjuk. Az oldatot két ízben normál sósavval, egyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat benzollal trituráljuk, a kapott csapadékot eldobjuk és a felette álló oldatot bepároljuk. A maradékot 6 5 metanol-izopropanol elegyből átkristályosítva az X képletű d4-eritro-a-[ l-(3,3-difenilpropilamino)-etil]-m-benziloxi-benzilalkohol-hidrokloridot kapjuk meg, melynek olvadáspontja 220-222°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: Nitrogéhatmoszférában 360 ml 1 mólos benzol-dietiléteres fenillítiumhoz keverés közben 186 g trifenil-etilfoszfóniumbromidot adunk. A reakcióelegyhez 15 perc múlva lassanként 106g m-benziloxibenzaldehid 250 ml benzollal készült, oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, leszűrjük és a szűrletet; bepároljuk. A maradékot hexánban oldjuk, az elegyet leszűrjük és a szűrletet megint bepároljuk. A maradékot filmbepárló berendezésben desztillációnak vetjük alá és a 0,3 Hgmm nyomáson 140° forráspontú frakciót fogjuk fel. Transz-m-benziloxi-1-propilbenzolt kapunk. 11,2 g transz-m-benziloxi-1-propenilbenzol, 10,2 g m-klórperbenzoesav és 150 ml metilénklorid elegyét 2 órán át 0°-on keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2-(3--benziloxifenil)-3-metiloxiránt kapunk. 11. példa 1000 db, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát az alábbiak szerint állítjuk elő: 10 g d,l-eritro-a-[l-(3,3-difénilpropilamino)-etil]-p-(m-klórbenziloxi)-benzilalkohol-hidrokloridot, 5 g nagy diszperzitásfokú kovasavat és 89,1 g kukoricakeményítőt jól összekeverjük és a keveréket 5 g zselatin, 2 g glicerin és 0,9 g nátriumpiroszulfit 100 ml ionmentes vízzel készített oldatával, egyenletesen megnedvesítjük. A kapott anyagot szitán áttörtük és a granulátumot 1—2,1% (abszolút) víztartalomra szárítjuk. A száraz granulátumot 8 g burgonyakeményítővel, 1 g nagy diszperzitásfokú kovasavval, 8 g talkummal és 1 g magnéziumsztearáttal keverjük össze és a keverékből 1000 db tablettát préselünk. 12. példa 1000 db, egyenként 25 mg hatőanyagtartalmú kapszula előállítása: Alkotórészek: d-eritro-a-[ l-(3,3-difenilpropilamino)--etil]-p-(m-klórbenziloxi)-benzilalkohol-hidroklorid 25 g kukoricakeményítő % 272 g magnéziumsztearát 3 g Eljárás: Az alkotórészeket összekeverjük, a keveréket 0,6 mm szitalyukméretű szitán áttörjük, majd 1000 db kétrészes, Nr.l kemény zselatinkapszulába töltjük. 9
